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原发性肝癌诊疗规范（年版）
一、概述
原发性肝癌是目前我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康1，2。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma，HCC）、肝内胆管癌（IntrahepaticCholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型三种不同病理类型，三者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中肝细胞癌占到85%-90%以上，因此本规范中的“肝癌”指肝细胞癌。
二、筛查和诊断
(一)高危人群的监测筛查：
对肝癌高危人群的筛查，有助于早期发现、早期诊断、早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。在我国，肝癌的高危人群主要包括：具有乙型肝炎病*（HepatitisBvirus，HBV）和/或丙型肝炎病*（HepatitisCvirus，HCV）感染、长期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被*曲霉*素污染食物、各种原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群，尤其是年龄40岁以上的男性风险更大。血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）和肝脏超声检查是早期筛查的主要手段，建议高危人群每隔6个月进行至少一次检查3。
（二）肝癌的影像学检查：
各种影像学检查手段各有特点，应该强调综合应用、优势互补、全面评估。
1.超声检查（Ultrasonography,US）：
腹部超声检查因操作简便、灵活直观、无创便携等特点，是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。常规超声筛查可以早期、敏感地检出肝内可疑占位性病变，准确鉴别是囊性或实质性占位，并观察肝内或腹部有无其他相关转移灶。彩色多普勒血流成像不仅可以观察病灶内血供，也可明确病灶与肝内重要血管的毗邻关系，为临床治疗方法的选择及手术方案的制定提供重要信息。实时超声造影技术可以揭示肝肿瘤的血流动力学改变，帮助鉴别和诊断不同性质的肝肿瘤，凭借实时显像和多切面显像的灵活特性，在评价肝肿瘤的微血管灌注和引导介入治疗方面具有优势。
2.X线计算机断层成像（ComputedTomography,CT）：
常规采用平扫+增强扫描方式（常用碘对比剂），其检出和诊断小肝癌能力总体略逊于磁共振成像。目前除常见应用于肝癌临床诊断及分期外，更多应用于肝癌局部治疗的疗效评价，特别对经肝动脉化疗栓塞（Transarterialchemoembolization，TACE）后碘油沉积观察有优势。同时，借助CT的三维肝体积和肿瘤体积测量、肺和骨等其它脏器转移评价，临床应用广泛。
3.磁共振成像（MagneticResonanceImaging,MRI）：
常规采用平扫+增强扫描方式（常用对比剂Gd-DTPA），因其具有无辐射影响，组织分辨率高，可以多方位、多序列参数成像，并具有形态结合功能（包括弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析）综合成像技术能力，成为临床肝癌检出、诊断和疗效评价的常用影像技术。若结合肝细胞特异性对比剂（Gd-EOB-DTPA）使用，可提高≤1.0cm肝癌的检出率和对肝癌诊断及鉴别诊断的准确性4-9。
在MRI或CT增强扫描动脉期（主要在动脉晚期），肝癌呈不均匀明显强化，偶可呈均匀明显强化，尤其是≤5.0cm的肝癌，门脉期和/或实质平衡期扫描肿瘤强化明显减弱或降低，这种“快进快出”的增强方式是肝癌诊断的特点10,11。
肝癌MRI和CT诊断，尚需结合其它征象（如假包膜等），尤其是MRI其它序列上相关征象进行综合判断，方能提高肝癌诊断准确性。
4.数字减影血管造影（DigitalSubtractionAngiography,DSA)
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DSA是一种侵入性创伤性检查，多主张采用经选择性或超选择性肝动脉进行DSA检查，该技术更多用于肝癌局部治疗或急性肝癌破裂出血治疗等。肝癌在DSA的主要表现是肿瘤血管和肿瘤染色，还可以明确显示肝肿瘤数目、大小及其血供情况。DSA能够为血管解剖变异和重要血管解剖关系以及门静脉浸润提供正确客观的信息，对于判断手术切除的可能性和彻底性以及决定合理的治疗方案有重要价值。
5.核医学影像检查：
（1）正电子发射计算机断层成像（PositronEmissionTomography/CT,PET/CT）:氟-18-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT全身显像的优势在于：①对肿瘤进行分期，通过一次检查能够全面评价淋巴结转移及远处器官的转移12,13（证据等级1）；②再分期，因PET功能影像不受解剖结构的影响，可准确显示解剖结构发生变化后或者是解剖结构复杂部位的复发转移灶14,15（证据等级2）；③疗效评价，对于抑制肿瘤活性的靶向药物，疗效评价更加敏感、准确16,17（证据等级2）；④指导放疗生物靶区的勾画、穿刺活检部位14,15（证据等级2）；⑤评价肿瘤的恶性程度和预后18-20（证据等级2）。碳-11标记的乙酸盐（11C-acetate）或胆碱（11C-choline）PET显像可提高对高分化肝癌诊断的灵敏度，与18F-FDGPET/CT显像具有互补作用21,22。
（2）发射单光子计算机断层扫描仪（SPECT-CT）:SPECT/CT已逐渐替代SPECT成为核医学单光子显像的主流设备，选择全身平面显像所发现的病灶，再进行局部SPECT/CT融合影像检查，可同时获得病灶部位的SPECT和诊断CT图像，诊断准确性得以显著提高23。
6.肝穿刺活检：
具有典型肝癌影像学特征的占位性病变，符合肝癌的临床诊断标准的病人，通常不需要以诊断为目的肝穿刺活检24。对于缺乏典型肝癌影像学特征的占位性病变，肝穿刺活检可获得病理诊断，对于确立肝癌的诊断、指导治疗、判断预后非常重要。
肝穿刺活检需要在超声或CT引导下进行，可采用18G或16G肝穿刺空芯针活检获得组织学诊断，也可用细针穿刺获得细胞学诊断。肝穿刺活检主要的风险是出血或针道种植。因此，术前应检查血小板和凝血功能，对于有严重出血倾向或严重心肺、脑、肾疾患和全身衰竭的病人，应避免肝穿刺活检。为了避免肿瘤结节破裂和针道种植，在选择穿刺路径需要经过正常的肝组织，避免直接穿刺肝脏表面的结节。推荐在肿瘤和肿瘤旁肝组织分别穿刺1条组织，以便客观对照提高诊断准确性。肝穿刺的病理诊断存在一定的假阴性率，阴性结果不能完全排除肝癌的可能。
（三）肝癌的血清学分子标记物：
血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein,AFP）是当前诊断肝癌常用而又重要的方法。诊断标准：AFP≥μg/L，排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤以及怀孕等。AFP低度升高者，应作动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。约30%的肝癌病人AFP水平正常，检测甲胎蛋白异质体，有助于提高诊断率25。其它常用的肝癌诊断分子标志物：包括α-L-岩藻苷酶、异常凝血酶原等。
（四）肝癌的病理学诊断：
1.肝癌病理学诊断标准：
肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本，经病理组织学和/或细胞学检查诊断为肝癌。病理诊断须与临床证据相结合，全面了解病人的HBV/HCV感染史、肿瘤标志物以及影像学检查等信息。
2.肝癌病理诊断规范：
肝癌病理诊断规范由标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等部分组成。
（1）标本处理要点：①手术医生应在病理申请单上标注送检标本的部位、种类和数量，对手术切缘和重要病变可用染料染色或缝线加以标记；②尽可能将肿瘤标本在离体30min以内完整送达病理科切开固定；③10%中性福尔马林溶液固定12~24小时。
（2）标本取材要点：肝癌周边区域是肿瘤生物学行为的代表性区域26。为此，应采用“7点”基线取材法（图1），在肿瘤的12点、3点、6点和9点位置上于癌与癌旁肝组织交界处取材按1:1取材；在肿瘤内部至少取材1块；对距肿瘤边缘≤1cm（近癌旁）和＞1cm（远癌旁）范围内的肝组织分别取材1块。鉴于多结节性肝癌具有单中心和多中心两种起源方式，在不能除外由肝内转移引起的卫星结节的情况下，单个肿瘤最大直径≤3cm的肝癌，应全部取材检查。实际取材的部位和数量还须根据肿瘤的直径和数量等情况考虑27（证据等级2）。
图1.肝脏肿瘤标本基线取材部位示意图
（3）病理描述要点：
①大体标本描述28：重点描述肿瘤的大小、数量、颜色、质地、与血管和胆管的关系、包膜状况、周围肝组织病变、肝硬化类型、肿瘤至切缘的距离以及切缘受累情况等。
②显微镜下描述28：肝癌的诊断参照WHO版（参见附录二），重点描述以下内容：肝癌的分化程度：可采用国际上常用的Edmondson-Steiner四级（I-IV）分级法（参见附录三）；肝癌的组织学类型：常见有细梁型、粗梁型、假腺管型和团片型等；肝癌的特殊细胞类型：如透明细胞型、富脂型、梭形细胞型和未分化型等；肿瘤坏死（如肝动脉化疗栓塞治疗后)、淋巴细胞浸润及间质纤维化的范围和程度；肝癌生长方式：包括癌周浸润、包膜侵犯或突破、微血管侵犯和卫星结节等；慢性肝病评估：肝癌常伴随不同程度的慢性病*性肝炎或肝硬化，推荐采用较为简便的Scheuer评分系统和中国慢性病*性肝炎组织学分级和分期标准29-31。
微血管侵犯（Microvascularinvasion，MVI）是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的脉管腔内见到癌细胞巢团，以门静脉分支为主（含包膜内血管）32（证据等级1）；病理分级方法：M0：未发现MVI；M1（低危组）：≤5个MVI，且发生于近癌旁肝组织；M2（高危组）：＞5个MVI，或MVI发生于远癌旁肝组织33。MVI是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据，应作为常规病理检查指标34-36（证据等级2）。
③免疫组化检查：常用的肝细胞性标志物有HepPar-1、GPC-3、CD10、Arg-1和GS等；常用的胆管细胞标志物有CK7、CK19和MUC-1等。需要合理组合使用免疫组化标志物，对HCC与ICC，以及原发性肝癌与转移性肝癌进行鉴别诊断28,33。
④特殊类型肝癌：混合型肝癌：在同一个肿瘤结节内同时存在HCC和ICC两种组织学成分；双表型肝癌：HCC同时表达胆管癌蛋白标志物；纤维板层型肝癌：癌细胞富含嗜酸性颗粒状胞浆，癌组织被平行排列的板层状胶原纤维组织分隔成巢状28,33。
3．肝癌病理诊断报告：
由大体标本描述、显微镜下描述、免疫组化检查结果、典型病理照片及病理诊断名称等部分组成。此外，还可附有与肝癌克隆起源、药物靶点检测、生物学行为评估以及预后判断等相关的分子病理学检查结果，提供临床参考。
（五）肝癌的临床诊断标准及路线图：
乙型或丙型肝炎以及肝硬化是肝癌的高危因素，对于肝脏占位性病变的诊断和鉴别诊断有重要的价值。近年来，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）与肝癌的关系越来越引起重视。——
AFP在缺乏敏感的影像学方法情况下曾用于肝癌的临床诊断，如果AFP≥μg/L，在排除妊娠、慢性或活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤情况下，则高度提示肝癌。
结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标记物，依据路线图的步骤对肝癌做出临床诊断（参见附录四）。
1.有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6个月进行一次超声及AFP检测，发现肝内直径≤2cm结节，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影及普美显动态增强MRI四项检查中至少有两项显示有动脉期病灶明显强化、门脉或延迟期强化下降的“快进快出”的肝癌典型特征，则可做出肝癌的临床诊断；对于发现肝内直径＞2cm的结节，则上述四种影像学检查中只要有一项有典型的肝癌特征，即可临床诊断为肝癌。
2.有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，随访发现肝内直径≤2cm结节，若上述四种影像学检查中无或只有一项检查有典型的肝癌特征，可进行肝穿刺活检或每2-3个月密切的影像学随访以确立诊断；对于发现肝内直径＞2cm的结节，上述四种影像学检查无典型的肝癌特征，则需进行肝穿刺活检以确立诊断。
3.有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，如AFP升高，特别是持续增高，应该进行上述四种影像学检查以确立肝癌的诊断，如未发现肝内结节，在排除妊娠、活动性肝病、生殖胚胎源性肿瘤以上消化道癌的前提下，应该密切随访AFP水平以及每隔2-3个月一次的影像学复查。
三、分期
肝癌的分期对于预后的评估、合理治疗方案的选择至关重要。影响肝癌病人预后的因素很多，包括肿瘤因素、病人一般情况及肝功能情况，据此国外有多种的分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等分期。依据中国的具体国情及实践积累，推荐下述肝癌的分期方案，包括：Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期，具体分期方案参见附录五。
（未完待续）
来源：肝胆外科
