重视肺癌脑转移和不良反应，守护患者生存与生活。
关于非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移治疗策略及相关不良反应处理会议于年5月23日在CNS学院线上召开。医院的杨怡萍医院的李涛教授担任本次会议主席，十二位专家在线交流，从不同视角分享诊疗策略，全身治疗基础上，进行针对脑转移的治疗，共同重视药物不良反应，改善症状、提高生活质量、延长患者生存时间。
一、NSCLC脑转移的治疗策略和进展
首先，新疆医院陈康教授、遵义医院胡威医院的王奇峰教授分别从外科视角、内科视角和放疗视角分享了NSCLC脑转移的治疗策略和进展。
外科视角：EGFR+NSCLC围手术期及术后复发患者管理策略
新疆医院陈康教授以《EGFR+NSCLC围手术期及术后复发患者管理策略》为主题进行了分享。
手术是早中期NSCLC的关键治疗方法，而术后复发仍然是NSCLC手术治疗的一大困扰。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议术后复发的NSCLC推荐行EGFR基因检测，并且力推奥希替尼。FLAURA研究发现奥希替尼一线治疗创造了很好的的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
由此提出EGFR-NSCLC术后复发患者的治疗方案为术后复发行EGFR检测，阳性患者进行EGFR-TKI治疗，阴性患者行化疗或（和）免疫疗法。同时在NSCLC术后进行围手术期TKI辅助治疗可延迟复发高峰时间。
内科视角：NSCLC脑转移的临床治疗策略
遵义医院胡威教授以《内科视角：NSCLC脑转移的临床治疗策略》为主题进行了分享。
NSCLC脑转移的患病率高、预后差。临床研究统计结果显示，驱动基因阳性的患者脑转移发病率更高，且逐年增高。NSCLC脑转移的主要治疗方法有局部治疗和全身治疗，但因大部分化疗药物难以通过血脑屏障导致疗效有限。
在遇到瓶颈之后，TKI带来了改观。EGFR-TKI分子量小脂溶性高，可通过胞吞作用穿透血脑屏障，能抑制外排等机制能够透过血脑屏障。其中，动物实验显示：奥希替尼是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物,其渗透能力强，在小鼠脑部广泛分布，可进入血脑屏障，维持颅内药物高浓度。与第一/二代TKI药物相比：奥希替尼在脑组织中的药峰(Cmax)，浓度更高，药峰脑组织/血浆比更高。
Meta分析显示EGFR-TKI延长了NSCLC脑转移患者的生存期，在首个允许交叉换组的FLAURA临床研究中，奥希替尼明显延长了PFS且能够显著降低37%死亡风险，同时具有更好的安全性与耐受性。NCCN指南仅推荐奥希替尼用于EGFR突变型伴软脑膜转移的NSCLC患者；欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南建议驱动基因阳性和无症状中枢神经系统（CNS）转移的患者，新一代TKI可控制脑部病灶并延迟颅脑放疗；年肺癌高峰论坛—脑（膜）转移专家共识中，对于脑（膜）转移伴有EGFR或ALK等驱动基因阳性的NSCLC，推荐靶向药为首选治疗。
基于FLAURA研究中的CNS亚组结果显示，对于初治EGFRm+伴脑转移患者，奥希替尼显著延长疾病进展时间到15.2个月，较标准EGFR-TKI降低53%颅内疾病进展风险。基于FLAURA研究OS阳性结果，年靶向药奥希替尼获得国家药监局批准，作为EGFR突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗，正式开启了肺癌诊疗3.0时代。
放疗视角：NSCLC脑转移的临床诊疗策略
医院的王奇峰教授以《放疗视角：NSCLC脑转移的临床诊疗策略》为主题带来了精彩的分享。
目前，肺癌脑转移的治疗手段分为三种：系统治疗，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗；神经外科手术，包括全脑放疗（WBRT）和立体定向放疗（SRS/SRT）；姑息性治疗。放疗是脑转移局部治疗的重要手段。SRS具有良好适形性和选择性，局控好，并发症小，是脑部寡转移患者的首选；虽然WBRT仍然是选择性多发脑转移患者的经典治疗手段，但由于会带来认知功能下降等副作用其在脑转移中的治疗份量越来越少。
放疗和EGFR-TKI联合治疗是目前研究讨论的重点。从以下三个治疗策略进行讨论分析：
■治疗策略一：先放疗序贯EGRT-TKI治疗
美国JCO回顾性分析提示推迟放疗会降低OS，因存在诸多偏倚，还需进一步证实。另有Meta分析发现与TKI单药相比，TKI联合放疗的获益更为明显。
■治疗策略二：先EGFR-TKI治疗进展后放疗
III期、随机、开放、平行对照、中国多中心BRAIN研究提示EGFRm+患者，先行EGFR-TKI再行放疗获益明显，绝大部分无症状、单器官转移。
■治疗策略三：EGFR-TKI同步放化疗
小样本II期研究显示，EGFR-TKI联合WBRT较单一放疗，稍有PFS和OS获益，但需警惕放疗相关副作用。
体外实验证明，奥希替尼+放疗有协同作用，而放疗联合的治疗模式尚未明确，需要多学科协作以及进一步研究探讨。对于驱动基因阳性脑转移晚期NSCLC，首选透过血脑屏障能力强的新一代TKI治疗（如奥希替尼），一定程度上可预防脑转移；放疗联合免疫治疗可能具有协同作用，对局部治疗有效。
现场讨论精粹：
医院周鹏飞教授和西安医院王书文教授对NSCLC脑转移的临床诊疗策略提出了自己独特的看法：
由于脑膜转移患者的症状较隐匿，也是肿瘤转移中比较少见的一类，这类患者主要是结合病史和临床症状等，一是通过脑部核磁等影像学诊断，二是脑脊液穿刺细胞学检查来诊断。
脑膜转移发病率较低但是为临床治疗的难点，驱动基因突变的患者使用三代EGFR-TKI治疗，可能有较好的疗效。目前仍需要更多的临床数据对治疗给予指导。
在临床实践中，在10个病灶以下的患者都能使用SRS进行治疗。年和年的回顾性试验结果显示先行SRS后EGFR-TKI治疗的效果优于先行WBRT后EGFR-TKI治疗，EGFR-TKI先行治疗的结果最差。从这两个试验数据推测，先行局部放射治疗似乎是个较好的治疗模式。
在治疗过程中，出现耐药现象后，免疫治疗是否能增加获益还有待进一步研究证实。
二、EGFRm+NSCLC经TKI治疗常见并发症及不良反应处理
医院医院赵仁教授以《EGFRm+NSCLC经TKI治疗常见并发症及不良反应处理》为主题带来了精彩的分享。
EGFR-TKI常见并发症及不良反应
EGFR-TKI是晚期EGFRm+NSCLC患者的一线治疗药物，可以显著改善晚期NSCLC患者的临床结局，延长PFS和OS，缓解病灶。然而，EGFR-TKI的应用虽然在很大程度上避免了传统化疗药物的*性，但也带来了新的不良反应和并发症。相比化疗，EGFR-TKI有其特有的并发症和不良反应，其中药物性肝损伤（DILI）和血肌酸磷酸激酶（CK）升高需极为重视和谨慎对待。
EGFR-TKI并发症及不良反应的管理策略
■间质性肺疾病（ILD）
针对不同TKI，ILD发生的时间也不同，了解这些有助于临床的研究。使用药物时要注意引起EGFR-TKI相关性ILD的危险因素。EGFR-TKI相关性ILD的诊断主要依据影像学诊断和排他性诊断：临床表现、影像学、病理学；除外其他病因；停药后是否症状好转；重新使用该药物，是否症状再发。
EGFR-TKI相关性ILD的预防措施分为治疗前预防和治疗中预防。治疗前进行ILD危险因素评估，如存在ILD危险因素和已有肺间质纤维化的患者，应谨慎使用EGFR-TKI；治疗中避免与胸部放疗同步进行，可采用序贯治疗方法；避免与免疫检查点抑制剂同时使用；加强对患者病情监测和随访，出现新发呼吸道症状或发热时，及时行胸部影像学检查。
目前临床尚无统一的EGFR-TKI相关性ILD的分级标准，参考年美国癌症研究所（NCI）发布的CTCAE5.0分级标准，药物相关性ILD分级标准按照有无症状及严重程度和日常生活状况分为5级：1级无症状，只在临床检查时发现，活动能力正常，影像学改变＜25%，进行基线检查，在治疗上无需干预；2-4级症状加重，需要每日监测症状体征，基线检查、并复查，治疗上停用EGFR-TKI，胸部CT±支气管镜和BAL，考虑氧疗，可考虑经验性抗感染治疗，氧疗±机械辅助通气；5级为病人死亡。
■药物性肝损伤（DILI）
DILI的诊断目前仍属排他性诊断，排除其他病因，通过RUCAM量表确定相关性（＞6）诊断DILI。
EGFR-TKI相关性DILI的预防措施分为治疗前预防和治疗中预防。治疗前认真阅读药物的说明书，了解药物肝*性的整体情况、禁忌证和注意事项，遵循说明书和临床指南合理用药，加强用药知情同意管理，提高患者对EGFR-TKI所致肝损伤风险的意识。治疗中严密监测肝损伤的发生，定期进行肝脏生化学检测，联合治疗应对EGFR-TKI进行剂量调整，肝功能改变严重或恶化时，考虑停药。
EGFR-TKI相关性DILI的出现时，根据情况及时采取措施。当患者出现ALT或AST等指标上升或伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和（或）嗜酸性粒细胞增多等情况时，及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。另外针对出现的情况可以使用N-乙酰半胱氨酸、糖皮质激素、异甘草酸镁等进行药物治疗。
■腹泻EGFR-TKI相关性腹泻诊断依据包括明确的服用EGFR-TKI史，以及出现与服药有时间关联的腹泻相关临床症状。按照与基线相比，大便的次数和造瘘口排出物等，分为了1-5级。根据不同的分级进行不同的处理治疗方式。通过观察，改变饮食，调整或暂停使用EGFR-TKI药物，服用止泻药，考虑预防性抗生素进行治疗。■痤疮样皮疹甲沟炎
根据明确的EGFR-TKI服用史、排除具有类似症状的其他相关疾病以及相关的临床症状进行诊断，将痤疮样皮疹分为5级，甲沟炎分为3级。
痤疮样皮疹患者可使用外用霜剂及抗生素，抗过敏药，严重者可考虑停用靶向药物。甲沟炎患者可使用抗生素，根据情况调整靶向药物剂量，严重者需停用靶向药物。
■口腔黏膜炎
口腔卫生差、脱水，口呼吸等都会使口腔黏膜受损而引发口腔黏膜炎。针对口腔黏膜炎患者主要建议多漱口，同时辅助药物治疗，调整饮食，严重时考虑停药和使用止痛药。
■血肌酸磷酸激酶（CK）升高
各种肌病或肌肉损伤，脑部疾病与脑损伤，心肌损伤或坏死，包括各类心肌炎、心肌缺血、心肌梗死、心包炎等危险因素都会引起EGFR-TKI相关性CK升高。
对于一般患者，治疗上应及时调整剂量，同时密切监测患者指标；对于高血脂患者，由于他汀类药物也会引起CK升高，因此建议使用CK升高发生率较低的EGFR-TKI，或者停用他汀类药物并换用其他治疗方案；对于乙肝患者，由于核苷酸类抗乙肝病*药物也会引起CK升高，因此建议使用CK升高发生率较低的EGFR-TKI，或者停用核苷酸类药物并换用其他治疗方案。
多数EGFR-TKI导致的不良反应是可防、可控的，停药后这些不良反应的级别均可降低。在治疗前和治疗过程中，可采取综合防治措施，避免不必要的减量或过早停药而中断有效治疗，从而提高患者治疗依从性和生活质量。
现场讨论精粹：
医院周亮教授对于晚期NSCLC患者的治疗目的和诊疗过程提出了建议：
晚期NSCLC患者根本的治疗目的是延长患者的生存时间和改善患者的生活质量。较好的疗效能够让肿瘤退缩，延长患者的PFS和OS，提高患者生活质量。另外需要
