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为了规范原发性肝癌危险人群的有效预防、早期筛查及诊断，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家，依据国内外原发性肝癌的病因学、发病机制、诊断技术、预防及治疗研究进展，尤其是适应中国国情的研究成果，制定《原发性肝癌二级预防共识（年版）》。本共识主要包括我国慢性肝病人群原发性肝癌的危险因素、监测与筛查、早期诊断及预防等。
原发性肝癌是目前我国常见恶性肿瘤及肿瘤致死病因，主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌（ICC）和HCC-ICC混合型3种不同病理学类型。三者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中HCC占85%~90%。本共识中“原发性肝癌”仅指HCC。
HCC预防的目的是识别和消除促进慢性肝病发生发展的危险因素。本共识采用如下分级概念：一级预防是防止可导致HCC发生的危险因素对普通人群初始危害的措施；二级预防是针对患有慢性肝病人群，控制相关病因和危险因素并根据危险分层筛查及监测，以减少或延缓HCC发生的措施；三级预防是对已发生HCC的患者行根治性治疗后，进一步采取减少HCC复发、降低病死率和提高总体生存率的措施（图1）。
图1HCC的三级预防目标人群及措施
中华预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会、慢病预防与控制分会、健康传播分会联合制定了《中国肝癌一级预防专家共识（）》［1］；国家卫生健康委员会颁布了《原发性肝癌诊疗规范（年版）》［2］；中国临床肿瘤学会制定了《原发性肝癌诊疗指南（.V1）》［3］；中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会、医院学会肝病专业委员会、中华医学会肝病学分会等发布了《原发性肝癌分层筛查与监测指南（版）》［4］。随着基础及临床研究的进步，诊断技术的不断发展，原发性肝癌二级预防共识的制定将填补我国空白，为肝癌的防控提供重要依据。
本共识旨在帮助医师在HCC的预防、筛查及早期诊断中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性肝病人群HCC筛查和诊治中的所有问题。因此，临床医师在面对具体患者时，应根据最新的循证医学证据、自己的专业知识、临床经验及可利用的医疗资源，制订全面合理的慢性肝病管理与HCC监测方案。我们将根据国内外有关进展情况，继续对本共识进行不断修订和完善。本共识中的证据等级依据GRADE分级分为A、B、C3个级别，推荐等级分为1级和2级（表1）。
1术语
原发性肝癌：简称肝癌，指原发于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，主要包括HCC、ICC和HCC-ICC混合型3种不同病理学类型。本共识主要指HCC，其发病与肝炎病*、肝硬化及饮食中*曲霉*素等有关。
危险因素：引起疾病发生或促使其发生概率增加的因素，包括病*感染、个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面因素，包括HBV感染、HCV感染、酒精摄入、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)/代谢相关性脂肪性肝病(MAFLD）、自身免疫性肝病及遗传代谢性肝病、或伴发2型糖尿病（T2DM）及*曲霉*素暴露等。
癌前病变：指具有癌变潜能的良性病变。HCC的癌前病变是指在慢性肝病背景下，因肝内组织结构和细胞形态的异型性，形成具有潜在恶变风险的异型增生结节（DN），包括低度异型增生结节（LGDN）和高度异型增生结节（HGDN），两者的恶变风险依次增加。
早期HCC：单个癌结节直径≤5cm或2~3个癌结节最大结节直径≤3cm的HCC，无血管侵犯及肝外转移，可以获得根治性治疗。巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）0~A期；中国肝癌临床分期（CNLC）1a~1b期。
肝胆特异性MRI对比剂：可被肝细胞快速摄取及转运至细胞外，通过缩短组织氢原子的纵向弛豫时间（T1），在相对较短时间窗内进行肝脏血管成像、胆管成像，检出与定性诊断肝脏局灶性病变、评价肝功能。新型肝胆特异性MRI对比剂包括钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）和钆钡葡胺（Gd-BOPTA）。
HCC常规筛查：根据慢性肝病HCC危险分层，采用常规腹部超声及血清甲胎蛋白（AFP）或联合AFP异质体3（AFP-L3）、异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）等筛查与监测HCC发生的方法。
HCC加强筛查：根据慢性肝病HCC危险分层及常规筛查发现，采用肝CT及MRI平扫和多期相动态增强成像筛查与监测HCC发生的方法。
2流行病学
世界卫生组织国际癌症研究署年12月发布了全球最新癌症负担数据（Globocan）［5］，原发性肝癌发病率居恶性肿瘤第6位，新增90.6万例；死亡率居第3位，共计83万例，年龄标化后发病率（ASIR）分别为男性14.1/10万、女性5.2/10万，总体死亡率为8.7/10万。亚洲新增65.7万例，死亡60.9万例，分别占全球72.5%和73.3%。中国年原发性肝癌发病率居恶性肿瘤第5位，新增41万例，其中男性30.3万例，ASIR分别为男性27.6/10万、女性9.0/10万；死亡率居第2位，死亡39.1万例，死亡率为17.2/10万。近5年全球原发性肝癌平均年发病例数为99.5万例，亚洲73.2万例，占全球73.6%，中国42.3万例，占全球42.5%。
全球HCC发病平均年龄存在地区差异，亚洲和非洲国家发病年龄多为30~60岁，HCC-BRIDGE研究［6］分析14个国家例HCC患者中日本、欧洲和北美平均发病年龄分别为69、65和62岁，中国、韩国平均发病年龄为52和59岁。中国一项纳入年—年例HCC的研究［7］，≤39岁、40~49岁、50~59岁、60~69岁和≥70岁患者比例依次为2.89%、14.59%、29.47%、35.26%和17.79%；男女患病比例为76.01%和23.99%。尽管近年我国HCC人口标准化发病率和死亡率呈现下降趋势，但由于人口基数大、老龄化等因素，HCC疾病负担仍较为严重。
HCC的二级预防旨在早期发现、早期诊断，提高根治率及长期生存率。日本及中国台湾实施乙型肝炎、丙型肝炎人群肝癌筛查计划，在确诊的HCC患者中早期（BCLC分期0~A期）分别为60%~73%和70%，中晚期（BCLC分期C~D期）分别为13%和18%［6,8］。中国大陆地区，BCLC分期为0期、A期、B期、C期和D期的HCC诊断构成比依次为3%、30%、9%、55%和2%，总体生存期23个月，5年生存率仅为11.7%~14.1%［6,9］，亟需实施规范化二级预防措施。
3HCC的病因及危险因素
各种原因导致的肝硬化是HCC发生的主要危险因素。我国HCC病因构成以慢性HBV感染为主，约占86%［10］；其他病因包括慢性HCV感染，长期过量饮酒所致酒精性肝病（ALD）、NAFLD及伴发T2DM、长期食用*曲霉*素污染的食品等。
3.1肝硬化
我国约有万人（0.51%）患有肝硬化［11］，其HCC的年发病率为1%~8%。不同病因肝硬化HCC5年累积发病率依次为HCV感染30%、HBV感染15%~17%、酒精性肝硬化8%、原发性胆汁淤积性肝硬化为4%［12］。据世界卫生组织［13］估计，年全球有39.9万人死于HCV感染引起的肝硬化或HCC。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV所致者分别为77%和86%［10］。接受抗病*药物治疗的HBV相关肝硬化患者HCC年发病率仍达1.5%~2.5%［14］。HBV/HCV合并感染所致肝硬化HCC发生风险为HBV相关肝硬化的1.92~2.04倍。欧洲酒精性肝硬化HCC年发病率达2.9%［15］，高龄、男性、高基线AFP和胆红素水平为酒精性肝硬化患者HCC发生的独立危险因素［16］。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝硬化7年HCC累积发病率为2.4%［17］。自身免疫性肝炎肝硬化8年HCC累积发病率为0.5%［18］、Wilson病肝硬化HCC年发病率为0.14%［19］。一项例多病因肝硬化队列［20］随访10年，NASH相关肝硬化和自身免疫性肝硬化患者10年累积HCC发病率分别为16.3%和4.6%。
3.2慢性HBV感染
据世界卫生组织［21］报道，全球约有2.57亿慢性HBV感染者。目前我国普通人群血清HBsAg阳性率为5%~6%，慢性HBV感染者约0万例，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者约万~万例，HBV感染者发生HCC风险为非感染者的15~20倍。HBVDNA高水平复制［22］、HBV基因型（C＞B）与HCC发生有关［23］。年龄＞40岁、男性、亚裔、有HCC家族史等为HCC发生的高危因素，对比40岁以下人群，40~49岁风险增加3.6倍，50~59岁增加5.1倍，≥60岁增加8.3倍，男女风险比约为3∶1，有2个以上家族成员发生HCC者风险增加5.6倍［8,24-25］。亚洲不同地区HBV感染者发生HCC风险为无感染者10~65倍［26］。15%~40%CHB会进展为肝硬化和HCC［27］。东亚地区成人HBV免疫耐受期、CHB、乙型肝炎肝硬化患者HCC的5年累积发病率依次为1%、3%和17%［28］。
3.3慢性HCV感染
HCV感染呈世界性流行，全球慢性HCV感染者万人，我国约有万人（0.72%）［29］。慢性HCV感染者HCC发生风险为非感染者5~20倍［20,30］，HCC发病率随着HCV相关肝纤维化的进展呈递增趋势，肝纤维化1~4期HCC年发病率依次为0.5%、2.0%、5.3%和7.9%［31］。基因1b型HCV感染者HCC发病风险为其他基因型HCV感染者的1.78倍［32］。
3.4ALD
中国ALD患病率中位数为4.5%(2.3%~6.1%)，约万例［33］。大量饮酒者HCC发生风险为非饮酒者的2.07倍，少量饮酒者HCC发生风险亦较非饮酒者增加［15，34］。戒酒可使HCC发生风险每年降低6%~7%，酒精所致HCC风险需经约23年清除期才能达到与非饮酒者相同［35］。每天饮酒含乙醇量25g、50g、g者较不饮酒者HCC风险依次增加1.19、1.40、1.81倍［36］。HBV或HCV感染者饮酒含乙醇量超过80g/d，HCC风险增加53.9倍；饮酒含乙醇量超过80g/d的糖尿病患者HCC风险增加9.9倍［37］。
3.5NAFLD、代谢综合征及肥胖
NAFLD已成为全球流行率最高的慢性肝病，鉴于其与超重或肥胖、糖脂代谢紊乱关系密切，国际专家小组建议更名为MAFLD，亚太肝病学会已制定相关临床实践指南［38］。我国普通人群患病率为15%(6.3%~27.0%)，约1.73亿~3.38亿例［29］。NAFLD相关HCC发病率为0.44/人年［39］。合并肥胖、T2DM、高血压病、血脂异常时，HCC发生风险增加8.1倍［40］。慢性丙型肝炎（CHC）伴肥胖者（体质指数≥30kg/m2）HCC风险为非肥胖者的4.13倍，伴T2DM者风险增加3.52倍；CHB伴T2DM者HCC风险为非糖尿病患者的2.27倍，HBV/HCV合并感染伴有肥胖及T2DM，HCC发生风险上升倍以上［41］。
3.6致癌物暴露
*曲霉和寄生曲霉产生的次代谢产物*曲霉*素B1有强致癌作用。*曲霉*素高暴露地区通常也为HBV流行区域，HBV和*曲霉*素同时暴露人群HCC风险增加73倍［42］。
3.7癌前病变
HCC的癌前病变常发生在慢性肝病基础上，多见于肝硬化患者。日本学者［43］报告，肝硬化增生结节、LGDN及HGDN（称为癌前病变）1、3、5年HCC累积发病率分别为3.3%、9.7%和12.4%，2.6%、30.2%和36.6%及46.2%、61.5%和80.8%，LGND、HGND患者HCC的年发病率分别约为10%、20%。
推荐意见
推荐意见1：任何病因所致肝硬化都有发生HCC的风险，乙型肝炎肝硬化是我国HCC的主要病因，是筛查的重点监测人群（A1）。
推荐意见2：多种病因或危险因素叠加（如慢性HBV或HCV感染合并ALD、NAFLD，合并T2DM或代谢综合症等）可显著增加HCC发生风险，此类人群应密切监测HCC的发生（B1）。
推荐意见3：经影像学证实的癌前病变［LGND及HGND，LI-RADS（肝脏影像报告和数据管理系统）4级］为HCC发生的极高风险人群，应严密监测结节增长及性质变化（B1）。
4HCC的危险人群
HCC的发生发展与持续肝脏炎症、修复与纤维组织增生以及肝细胞异常增生有关。目前欧美各国关于肝癌诊治指南中，对HCC高危人群的定义存在差异，本共识结合我国HCC发病原因、流行病学特征及循证医学证据，按HCC发生的风险等级，将危险人群进行了分层，据此建立相应的监测方案。
(1)低危人群：年龄＜30岁，各种原因所致慢性肝病的早期及稳定期，无明显肝脏炎症和纤维化，包括慢性非活动性HBsAg携带者、乙型肝炎免疫控制期、单纯性脂肪肝，及Gilbert综合征、Dubin-Johnson综合征、良性复发性肝内胆汁淤积等良性遗传代谢性肝病患者。
(2)中危人群：年龄＞30岁的CHB患者（无肝癌家族史，无长期酗酒、吸烟、明确接触致癌*物史、无合并糖尿病或肥胖者），CHC、ALD、NASH、自身免疫性肝病或Wilson病等慢性肝病活动期的患者。
(3)高危人群：具有下列任何1项。①各种原因所致的肝硬化，包括HBV感染、HCV感染、ALD、NAFLD、药物性肝损伤、自身免疫性肝病、Wilson病等疾病导致的肝硬化患者；②年龄≥30岁的CHB患者有肝癌家族史，或长期酗酒、吸烟、明确接触致癌*物史、合并糖尿病或肥胖。
(4)极高危人群：高危人群伴有下列1项或多项。①超声等影像学检查发现肝内疑似癌前病变或非典型占位性病变；②血清AFP≥20ng/ml，伴或不伴DCP≥40mAU/ml及/或AFP-L3≥15%；③影像学或肝组织病理学证实的肝脏异型增生结节。
除此之外，为准确预测慢性肝病患者HCC发生风险，已有多种多参数模型建立及应用研究，包括预测不同病因肝硬化HCC发生风险的THRI（多伦多HCC风险指数，TorontoHCCriskindex）［20］、HBV相关AGED、REACH-B及抗病*治疗后风险预测的PAGE-B、SAGE-B、CAMD模型，预测HCV、ALD或NAFLD相关肝硬化HCC风险模型（计算网址：
