肺癌病因

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秋季,肺癌仍是首要杀手 [复制链接]

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靶向药物已广泛应用于肺癌的治疗。尽管它提升了患者的生存时间,但也可能会产生治疗相关的不良反应,包括各种常见和不常见的临床表现。因此,在靶向治疗过程中,新出现的症状需引起警惕,临床医生需要结合一系列证据来鉴别是药物副作用,还是疾病进展,或者是其他因素引起,从而做出治疗上的关键判断。今天一嘉医课(J-Academy)的#周三病例专栏要与各位医生分享一例在克唑替尼治疗过程中出现进行性干咳症状的肺腺癌患者。本病例年10月发表在JAMAOncology上,作者通过对症状、实验室和影像学检查进行综合分析,最终得出了可能的原因,并对治疗方案做了相应调整。医院肿瘤科HeliosLu博士对本文编译的贡献。学习这个病例的鉴别诊断思路,对我们日常行医非常有帮助。

病例详情

69岁老年男性,有吸烟史,因背痛和咳嗽行胸部CT,影像学见右上肺肿物伴多发淋巴结肿大,同时存在脑、骨多处转移灶。病理提示低分化肺腺癌,免疫组化ROS1融合阳性(抗体4D6,阳性结果由荧光原位杂交确认)。患者先接受色瑞替尼治疗,在病灶缩小的情况下,因医疗保险改用克唑替尼治疗。使用克唑替尼3周后,患者出现干咳,不伴发热或脓痰。查体:除右肺闻及中等量湿性啰音外无异常。实验室检查:肿瘤标志物癌胚抗原水平从最初的14.76降至0.71ng/mL(参考范围,0-5.00ng/mL),分枝杆菌等病原学检查无阳性结果,支气管镜检查也未发现病原体。影像学检查:胸片提示右上肺新发实变影,胸部CT提示肺癌伴癌性淋巴管炎,放射科医生高度怀疑疾病进展。

图1:新发实变病灶(红色箭头)的胸部CT扫描与原发病灶(*色箭头)的比较,左图为治疗前,右图为出现干咳后。

鉴别诊断

面对这样的病例,以下四个方向,你会怎样考虑呢?A、考虑疾病进展,因为ROS1融合阳性肺癌后续治疗药物有限,所以使用化疗。B、考虑感染引起干咳及新发实变病灶,使用足够覆盖肺炎常见病原体的抗生素治疗7至10天,4周后复查CT。C、考虑靶向治疗副作用,间质性肺病,予类固醇治疗,永久停用克唑替尼和其他靶向药物。D、对新发病灶行CT引导活检,以明确疾病进展或鉴别其他良性病变,如肉芽肿性炎症。

结合病例特点,首先排除感染,因为仅有干咳症状,支气管镜检查也未发现病原体。即排除B。其次,影像学表现需鉴别疾病进展或靶向药物诱导的间质性肺病,患者癌胚抗原水平下降,这一点不完全支持疾病进展。最后,患者症状轻微,与靶向药物诱导的间质性肺病临床表现不符,因此没有直接证据支持将治疗改为化疗或类固醇,排除选项A和C。

基于以上考虑,主诊医生对其进行了活检,以明确疾病进展或鉴别其他良性病变。图2:活检HE染色提示肉芽肿性炎症或肉瘤样反应。以T细胞浸润为主(CD3,红色染色;红色箭头),B细胞浸润较少(CD20,棕色染色;*色箭头)。

治疗和转归

患者的活检病理结果与炎症或SLR(结节病样反应)相符。SLR的诊断符合临床症状和CT表现。SLR通常可以自然消退,或会随着原有药物的停用而消退。与靶向药物诱导的间质性肺病不同,发生SLR时,如果经过权衡,原来的药物治疗有显著获益,可以不需要停止原来的治疗。只有当SLR导致明显症状或器官功能障碍时,才需要进行皮质类固醇治疗。在这个病例中,患者没有使用类固醇治疗,他选择继续使用色瑞替尼。他的咳嗽好转,2个月后的CT显示原发灶和实变病灶缩小。图3:继续治疗2个月后的胸部CT。

病例延伸

肿瘤相关SLR通常症状不明显,在肺部的典型表现为肺结节和纵隔淋巴结肿大PET/CT检查显示有代谢。病理表现为上皮样细胞肉芽肿伴T细胞浸润。目前对于SLR的免疫发病机制了解还不深入。肿瘤细胞脱落或在肿瘤坏死时释放抗原因子,这些抗原因子诱发的免疫反应会促进巨噬细胞的成熟和肉芽肿的形成,可能是引起SLR的主要原因。因此,SLR可在抗肿瘤治疗后发现,目前已有接受化疗和免疫治疗的患者中出现SLR的报道(图4),这个病例为首个接受ROS1靶向药物治疗后出现SLR的报道。图4抗肿瘤治疗相关SLR报道

病例评述

可以看到,本病例的治疗并不复杂,重要的是出现新发症状和影像学新发病灶后的鉴别诊断思路。随着越来越多的抗肿瘤药物应用于癌症治疗,临床医生应该熟悉相关的治疗反应。治疗中新出现的症状和影像学改变可能被错误解读为肿瘤进展,继而中断原本有效的抗肿瘤治疗。本病例提示我们,当不能排除新发病灶为肿瘤进展时,应当先考虑进行活检,而不是马上更换抗肿瘤治疗方案。关于SLR的特异性生物标志物、SLR累及的器官分布、从开始治疗到出现SLR的时间和出现SLR后的临床结局还需要更多研究。参考文献[1]ChuC,ErH,LinC.ProgressiveDryCoughinaPatientWithROS1-RearrangedLungAdenocarcinomaUndergoingCrizotinibTherapy.JAMAOncol.;7(1):–.doi:10./jamaoncol..

[2]DagaonkarRS,ChoongCV,AsmatAB,etal.Significanceofcoexistentgranulomatousinflammationandlungcancer.JClinPathol.;70(4):-.doi:10./jclinpath--

[3]ChowdhuryFU,SheerinF,BradleyKM,GleesonFV.Sarcoid-likereactiontomalignancyonwhole-bodyintegrated(18)F-FDGPET/CT:prevalenceanddiseasepattern.ClinRadiol.;64(7):-.doi:10./j.crad..03.

[4]TetzlaffMT,NelsonKC,DiabA,etal.Granulomatous/sarcoid-likelesionsassociatedwith

checkpointinhibitors:amarkeroftherapyresponseinasubsetofmelanomapatients.JImmunotherCancer.;6(1):14.doi:10./s--0

[5]GkiozosI,KopitopoulouA,KalkanisA,VamvakarisIN,JudsonMA,SyrigosKN.Sarcoidosis-likereactionsinducedbycheckpointinhibitors.JThoracOncol.;13(8):-.doi:10./j.jtho..04.

[6]ChopraA,NautiyalA,KalkanisA,JudsonMA.Drug-InducedSarcoidosis-LikeReactions.Chest.Sep;(3):-.doi:10./j.chest..03.

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由国家癌症中心赫捷院士、陈万青教授等对中国癌症发病和死亡数据分析发现,全国恶性肿瘤新发病例约64.45万例(小城市、中等城市、高等城市分别为21.61万、21.63万和21.20万例),死亡病例约39.93万例(小城市、中等城市、高等城市分别为13.89万、.2万和12.12万例)。(ChinJCancerRes.;29,1)

研究显示,年恶性肿瘤发病率为.55/10万(其中男性.06/10万,女性.19/10万),小城市、中等城市、高等城市发病率分别为.52/10万、.68/10万和.74/10万。城市化水平越高,恶性肿瘤发病率越高。但人口标化发病率差异明显,发病率呈“U”型:两头高,中间低,中等城市人口标化发病率最低。

全部地区恶性肿瘤死亡率为.28/10万(男性.03/10万,女性.30/10万),小城市、中等城市、高等城市分别为.0/10万、.84/10和.85/10万。同样,城市化水平越高,恶性肿瘤粗死亡率越高。但人口标化死亡率与城市化水平呈负相关,城市化水平越高,人口标化死亡率越低。

目前,我国癌症发病率前十位分别为肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、食管癌、乳腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、脑瘤和胰腺癌,占全部新发病例的77.67%。死亡率前十位分别为肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、脑瘤、白血病、淋巴瘤,约占全部死亡病例的84.17%。其中,肺癌仍居发病率和死亡率首位。

吸烟、环境污染、职业接触、肺部慢性病以及遗传基因易感性等是导致肺癌的主要原因。虽然吸烟一直被认为是导致肺癌的第一诱因,可近年来的多项研究表明,伴随着控烟措施的推行,吸烟导致的肺癌发病率上升势头得到明显控制,但与环境影响呈正向相关的肺癌发病率却出现飞速上涨势头。

肺癌,我国发病率、死亡率均位于第一的癌症,现在死亡率还在以每年4.45%的速度在上升。

在北京、天津等雾霾高发地区,肺癌的发生率明显高于全国平均水平。北京市肿瘤防治办公室副主任王宁说,北京市肺癌发病率由年的39.56/10万上升至年的63.09/10万,已远远高出全国平均水平。天津市的肺癌发病率约为60/10万,新发癌症患者中有1/5为肺癌患者,且呈现明显年轻化趋势。

沙棘油功效之一:挑战人类顽症—癌症

当今世界上,有多万人身患癌症,平均每隔6秒种,癌症就无情地夺去一条生命,这实在是令人毛骨悚然。科学家们提倡:在目前尚未找到有效的治癌药物和方法的条件下,预防癌症和提高癌症患者的生存质量是唯一可做的事情,当然,攻克癌症的科研工作还要持之以恒地继续下去。


  原苏联学者发现、沙棘油中的*酮类,如香豆素、异香豆素、呋喃香豆素、苦木素等与酚类、5—羟色胺等一同产生综合抗癌作用。这些有效成份除了直接对癌瘤起细胞*作用外,还对天然免疫系统有调节和修正作用,能够使天然杀伤细胞的细胞功能活性稳定提高。

 实际上,沙棘油的抗癌作用是从几个方面共同实现的:


  1、抗肿瘤活性物质的综合作用。


  2、沙棘油中的抗癌因子能够阻断各种致癌因素的致癌作用。


  3、抗氧化作用。


  4、增强免疫。这是最根本的作用。

 由此看出,沙棘油是一种具有较强抗癌活性的纯天然植物提取物,在预防癌症方面具有重要意义。

本文引用自杨琳梦沙棘-10-18

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