本文主要分为以下三个重点内容：1.哪些病人可能出现MET突变？2.如何发现MET突变？3.发现突变治疗选择？
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近些年来肺癌治疗飞速发展，靶向治疗对很多患者来说，带来了希望之光。靶向治疗相比化疗来说，就是有选择地杀伤肿瘤细胞，而不杀伤其它正常细胞的治疗方式。
简单来看一下化疗和靶向的区别：
靶向治疗可以通过特定方式有效的识别肿瘤细胞和正常细胞，因此具有“高效低*”的优势。目前常见NSCLC治疗的主要靶向药物有针对EGFR敏感突变阳性的吉非替尼、厄洛替尼及奥希替尼。针对ALK融合基因阳性的克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼等。
靶向治疗疗效肯定，安全性高，开启肺癌精准治疗的大门，更多靶点被发现。
非小细胞肺癌目前已经有过一半的致癌基因得到明确；2/3的非鳞非小细胞肺癌能找到明确的驱动基因；MET突变占3%。
MET正成为NSCLC中继EGFR/ALK之后又一重要驱动基因。MET基因作为原发驱动基因，METEx14m或MET扩增占15%~20%。MET基因作为继发/共同驱动基因，如EGFR突变，使用EGFR-TKI耐药后，就有可能出现MET扩增。
MET通路异常在NSCLC中的发生情况比例如图：
看完了上面的内容，下面我们专注来讲MET患者和家属最关心的三个问题：1.哪些病人可能出现MET突变？2.如何发现MET突变？3.发现突变治疗选择？
01
哪些病人可能出现MET突变？
MET14外显子跳跃突变常见人群：
METEx14m占NSCLC1~3%，是独立的驱动基因，通常与其他基因变异如EGFR、ALK、ROS1相互排斥。METEx14m好发于老年(70岁)、女性腺癌、晚期疾病的患者，预后不佳。
其中，肺肉瘤样癌（PSC）这种病理类型的患者需要注意，在肺肉瘤样癌（PSC）中MET14外显子跳跃突变的发生率可高达31.8%，所以一般如果患者确诊是肺肉瘤样癌，会推荐做相应的检测。
MET扩增的病人大致分两类，一是初诊患者多见腺癌其他驱动基因阴性2-4%，二是TKI治疗耐药后患者10-20%。
一/二代EGFR-TKI获得性耐药机制：MET扩增是除TM外的最重要靶点之一。
三代EGFR-TKI（奥希替尼）耐药后的MET扩增比例，下面两个饼形图分别描述了在组织和/或血浆中发现的对二线和一线奥希替尼的耐药机制。
除了EGFR-TKI，MET扩增也是ALK抑制剂治疗后的耐药机制之一。采用FISH与NGS方法对个ALK阳性肺癌患者的治疗后样本(组织个、血浆个)进行检测，发现：
·下一代ALK抑制剂治疗后15%的肿瘤活检样本检出MET扩增
克唑替尼：0%
二代ALK抑制剂：12%
三代劳拉替尼：22%
·MET扩增患者中，55%(6/11)从未接受过克唑替尼治疗
·一线接受二代ALK抑制剂的患者较一线接受克唑替尼后下一代ALK抑制剂治疗的患者更容易出现MET扩增(9%vs.33%;P=0.)
02
如何发现MET突变
·基因检测：如ARMS，NGS等——明确靶点是肺癌靶向治疗的基础。病理类型不同，初步就可以做一些区分，比如小细胞肺癌，可能就不需要做更多的基因检测，以放化疗、免疫治疗等为主来进行治疗，因为小细胞肺癌截止目前并未发现十分有效的驱动基因。如果是鳞癌患者，理论上也不是十分推荐做基因检测。医院内科的病人，用小标本去做检测，发现有效的驱动基因非常罕见，花费了很多钱但是看不到效益。如果是腺癌，一般都会推荐做检测。
·肿瘤组织活检。
·液体ctDNA——血液、恶性积液。血液循环肿瘤DNA（ctDNA）：肿瘤细胞DNA经脱落或癌细胞凋亡后释放到系统；当肿瘤组织难以获取时，ctDNA检测是突变分析合适的替代选择。
METx14跳跃突变可以从RNA水平进行检测。建议患者不要贪便宜选择不正规或很小的检测机构，不然花了钱检测技术不达标也是徒劳。
METx14跳跃突变已纳入年NCCN/CSCO指南推荐。NCCN指南推荐：分子检测部分，建议如果可能的话尽量采用大panl的二代NGS基因检测；如果没有检测到驱动基因，尤其对于非吸烟患者，建议采用基于RNA为基础的NGS进行检测。
如何发现MET14跳跃突变？总结：
如何发现MET扩增性突变？与MET14跳突不同，MET扩增多见于EGFR-TKI治疗后耐药人群：
目前FISH是组织MET扩增检测金标准，多倍体和定点扩增均能检出。
FISH(FluorscncinsituHybridization)荧光原位杂交
拷贝数增加有两种形式，一是定点扩增：单条染色体上多个拷贝数(MET/CEP7≥2)；二是多倍体：单条染色体上拷贝数未增加（METGCN≥5，MET/CEP72)。
不同的FISH判读标准：
以FISH为参照，目前组织NGS仅能测出1/2的MET扩增，所以更建议在EGFR-TKI治疗后耐药人群应用新鲜病变组织行MET的FISH检测。
03
发现突变该做什么
根据既往的研究数据显示，传统化疗治疗，MET14外显子跳跃突变中位OS只有半年。
免疫治疗，MET14外显子跳跃突变中位PFS只有2个月。在一项MET14外显子跳跃突变NSCLC患者的研究中发现，其中24例患者接受免疫治疗，没有如期看到显著疗效。仅4例患者取得部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为17%，中位无进展期（PFS）仅为1.9个月。尽管大部分患者PD-L1表达阳性（PD-L1≥1%），然而TMB却普遍很低，提示MET14外显子跳跃突变患者对免疫治疗不敏感。
相比其他非小细胞肺癌，Exon14+肺肉瘤样癌恶性程度高预后更差。
肺肉瘤样癌是一类罕见的肺恶性肿瘤的总称，属于非小细胞肺癌范畴，占肺恶性肿瘤的0.1%-0.5%；肺肉瘤样癌共有5个亚型，分别为：多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤；肺肉瘤样癌好发于老年男性，重度吸烟患者多见，平均年龄65岁-75岁；大约70%患者就诊时为局部晚期或远处转移。
研究显示，肺肉瘤样癌比普通NSCLC侵袭性更高，预后更差。这项研究分析了87,例手术治疗后的NSCLC生存情况，通过倾向性评分筛选，对比了1,例PSC和例其他类型NSCLC生存情况，前者OS明显低于后者，肺肉瘤样癌的死亡风险是普通NSCLC患者的1.6倍。
化疗、免疫疗效均不佳，那还有什么治疗方式呢？针对Exon14+NSCLC靶向药物争相到来，看看这些药物研究数据，还是有希望的。
说完MET14跳跃突变，我们再来看MET扩增。与Exon14+NSCLC对化疗疗效相似，一/二代EGFR-TKI后TM-合并MET扩增患者化疗疗效有限。
EGFR和MET通路的双靶抑制可能带来协同治疗获益。
EGFR或ALK阳性NSCLC伴MET扩增患者的未来临床诊疗思路：
04
总结
MET正在成为非小细胞肺癌又一重要的驱动基因
METx14跳跃突变：
·METx14跳跃突变在晚期NSCLC的发生率为~3%，在肺肉瘤样肿瘤患者中可高达~31.8%
·推荐采用基于RNA的RT-PCR或NGS的方法进行METx14跳跃突变的检测
·单靶点MET-TKI治疗MET14外显子跳跃突变NSCLC具有显著临床疗效，相继获批上市，开拓了MET基因靶向治疗新时代
MET扩增：
·MET扩增是EGFR-TKI耐药的重要机制之一，在接受过一、二代和三代EGFR-TKI治疗晚期EGFR突变患者的发生率分别为~5%-10%和~15%-26%
·建议病情进展后病人应用FISH方案进行MET扩增检测
·对于MET扩增耐药患者应用EGFR-TKI联合MET通路的双靶抑制剂可能带来协同治疗获益
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