聚焦会议韩宝惠PDL1在中国非小细 [复制链接]

讲者：医院

整理：刘艳主治医师肿医院

肿瘤的免疫治疗在年被Science杂志题为“本年度的突破疗法”，而且在肺癌领域是最为突出的，那么最主要的突破是通过单克隆抗体可以阻断肺癌免疫调节的两个通路:一个是CTLA-4通路；一个是PD-1/PD-L1通路。这两个通路的阻断可以激活我们本来体内已经存在的抗肿瘤免疫活性，从而达到控制肿瘤和延长患者生存期的目的。初步的研究提示PD-L1在肿瘤细胞和/或肿瘤浸润淋巴细胞上的表达与抗PD-1/PD-L1免疫检测点抑制剂的临床疗效有关。这点有点像我们在靶向治疗走过的道路，要找驱动基因，要找生物靶点。因此，我们在免疫治疗的时代也要千方百计的找准我们的获益人群，精准诊断，精确治疗，也是精准医学时代对我们提出的一个要求。而国际上前期的研究我们也看到，在CheckMate研究中Nivolumab二线治疗非鳞NSCLC的Ⅲ期临床研究结果显示最低1%的PD-L1表达可用以预估Nivolumab的疗效，无论PFS还是OS。其它的Keynote研究结果也提示NSCLC患者大于50%肿瘤细胞PD-L1阳性表达与Pembrolizumab的疗效正相关。而我们目前所处的时代，PD-L1单抗由于不同的试剂，不同的实验室，因此它的cutoff值到目前为止还没有标准的统一，有的是1%也有5%甚至是50%，不同的研究有不同的标准，因此我们在比对的时候还需要客观的眼光来审视所得的结果。但是我们也可以看到众多的以PD-1和PD-L1单抗为主的这样一些研究，以PD-L1表达阳性为标准来筛选患者并疗效判断是得到了相关性一致的结果，而这样一个结果将来会指导我们免疫治疗的精准选择患者。

POPLAR研究在今年的ASCO会议上，Ⅱ期的结果也显示接受Atezolizumab治疗NSCLC患者的生存优势与PD-L1的高表达相关。但是，也有阴性的结果：CheckMate研究结果提示Nivolumab在肺鳞癌中的疗效与PD-L1表达无关，值得我们注意的是这种无关在于无论肺鳞癌患者PD-L1表达阴性也好阳性也好，都取得不错的疗效。因此，以PD-L1为肿瘤免疫治疗疗效预估的生物标记物还存在着一些挑战，还需要我们更为深入的研究：PD-L1的表达可能在患者疾病进展期和疾病治疗的期间发生变化；不同临床试验使用不同的PD-L1检测试剂盒和不同的判读标准，导致无法全面地评估该生物标记物的优势；在NSCLC中，相同的药物和生物标记物仅在非鳞癌中有预测价值（CheckMate和CheckMate），这可能与不同亚型的免疫微环境、基因突变等因素的差异有关；肿瘤免疫治疗对部分PD-L1表达阴性的患者有疗效。

为了估计中国NSCLC患者中可能的抗PD-1/PD-L1单药或联合治疗获益人群，医院合作，对肿瘤免疫治疗的相关的和/或靶向治疗相关的一系列生物标记物进行了分析，包括PD-1、PD-L1、CTLA-4、EGFRmut、KRASmut、ALK、ROS1和MET。这个研究样本量是例中国非小细胞肺癌样本，包括例腺癌，例鳞癌和23例其它亚型。其中例为临床早期患者（Ⅰ至Ⅲa期），例为临床晚期患者（Ⅲb和Ⅳ期）。我们将PD-L1的阳性定义为5%，我们的检测结果提示鳞癌患者肿瘤细胞PD-L1的阳性表达率显著高于腺癌患者；肿瘤细胞的PD-L1的阳性表达率在年长、男性、肿瘤分级较高、吸烟和鳞癌的患者中较高；鳞癌患者肿瘤浸润免疫细胞上PD-L1的阳性表达率高于腺癌患者；约70%患者PD-L1在肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达情况一致。肿瘤细胞PD-L1和其他生物标记物的关系（≥5%）：以5%为阈值，69%肿瘤细胞PD-L1阳性表达的腺癌患者和28%肿瘤细胞PD-L1阳性表达的鳞癌患者同时伴有其他肺癌致病基因的异常。肿瘤细胞PD-L1和其他生物标记物的关系（≥50%）：以50%为阈值，67%肿瘤细胞PD-L1阳性表达的腺癌患者和38%肿瘤细胞PD-L1阳性表达的鳞癌患者同时伴有其他肺癌致病基因的异常。

总结

约40%中国非小细胞肺癌患者肿瘤细胞有PD-L1阳性表达，部分同时伴有其它的肺癌致病基因的异常和肿瘤浸润免疫细胞的PD-L1表达。

患者肿瘤细胞PD-L1的阳性表达率在年长、男性、肿瘤分级较高、吸烟和鳞癌的患者中较高，但与临床分级无关。

作为一个可能的患者筛选生物标记物，PD-L1在中国非小细胞肺癌患者的表达研究为个体化治疗和肿瘤免疫联合治疗提供了强有力的数据支持。