非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗可谓发展迅猛，日新月异。继3个月前NCCN.V4版NSCLC指南发布后，6月15日，V5版指南对NSCLC诊疗规范再次进行了更新。此次更新主要是基于5月份刚刚获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准的两个药物sotorasib（靶向KRASG12C）和amivantamab（靶向EGFRex20ins）。至此，KRAS基因检测首次跻身晚期NSCLC常规一线推荐，EGFR外显子20插入（ex20ins）突变NSCLC也迎来了治疗方案。
主要包含2个方面，如下：
1、最新版中的标记物检测中，将敏感的EGFR突变阳性，改为EGFR突变阳性（19del和LR），以及EGFR20外显子插入突变阳性，此基因突变，以前为1-3代EGFRTKI耐药突变，4代EGFR药物Amivantamab-vmjw上市，使得其成为可用药靶点。但是目前只有FDA批准了该药物。
最新版中的标记物检测中，还增加了KRASG12C阳性突变，药突变基因个数增加至10个，包括EGFR、KRAS、BRAF、ROS1、ALK、NTRK1/2/3、METex14跳跃和RET重排。此基因突变，一直被称为“不可成药”靶点，随着Sotorasib上市，也使得其为可用药靶点，但只对KRASG12C这个突变位点有效，也只有FDA批准了该药物。
KRAS药物Sotorasib和EGFR20插入突变药物Amivantamab的获批，写入最新版NCCN指南，对晚期或转移性非小细胞肺癌患者可用药物越来越多，治疗前进行基因检测的意义更大，尤其是进行多基因检测，可同时检测出更多突变基因。
EGFR20插入药物Amivantamab
5月21日，FDA加速批准了强生公司EGFR/c-Met双抗Rybrevant(amivantamab-vmjw)的上市。
用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。
基于II期临床试验结果优异而加速获批上市，但Rybrevant双抗，凭借I期试验结果，就获的FDA快速审批上市，此举颇为意外，让我们一探究竟。
01
靶点选择
强生选择的这两个靶点在肺癌领域都是已经验证的成药靶点，EGFR和c-Met，近年来都异常火热。
NSCLC中致癌驱动基因的关键信号通路
多篇文献报道，c-Met和EGFR耐药关系密切。
c-Met为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，c-MET原癌基因可通过ERBB3-PI3K-AKT、MAPK-ERK1/2T通路绕过被抑制的EGFR磷酸化激酶通路产生扩增，扩增的c-Met通过旁路激活作用促进下游信号转导避免了EGFR-TKIs的杀伤，促使癌细胞增殖，最终导致患者对EGFR-TKIs耐药。c-MET在一般组织中呈低表达或不表达，但在肺癌、肝癌、胰腺癌以及甲状腺癌组织中均可见c-MET的表达。
根据研究结果，癌细胞可通过分泌产生多类细胞因子，促使周边成纤维细胞不断分泌HGF，有些癌组织甚至可同时表达HGF和c-MET，组成正反馈循环，使得癌细胞无限生长。临床实践中也发现，使用吉非替尼或厄洛替尼治疗有c-MET扩增的有耐药肿瘤细胞的患者，其疗效都不理想，而加了c-MET激酶抑制剂后疗效就会很快得到改善。
02
试验数据
根据ASCO大会公布的最新数据，39例可评估EGFR外显子20插入突变NSCLC患者的ORR为36%，中位缓解持续时间(DOR)为10个月，中位PFS期为8.3个月。以往接受过含铂化疗患者的ORR为41%（12/29），中位DOR为7个月，中位PFS期为8.6个月。
ASCO数据披露
FDA本次批准也是基于I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的数据。
这种I期数据即获批上市，还是大适应证NSCLC，也可见EGFR耐药型NSCLC市场还是急缺新型药物。
KRASG12C药物Sotorasib
年5月，FDA已经加速批准KRASp.G12C抑制剂sotorasib（Lumakras）的上市。
FDA对sotorasib的批准是基于CodeBreaK临床试验中患者亚群的数据结果。这一亚群包括例接受免疫治疗或化疗后疾病进展的KRASG12C突变阳性NSCLC的患者。临床试验结果显示，接受剂量为mg的sotorasib治疗的患者的总缓解率为36%（95%CI：28-45），疾病控制率为81%（95%CI：73-87），中位缓解持续时间为10个月。其中最常见的不良反应为腹泻、恶心、疲乏、肌肉骨骼疼痛、肝*性和咳嗽。9%的患者甚至发生导致sotorasib永久停药的严重不良反应。
KRAS突变发生于大约25%的癌症病例中，主要见于胰腺癌、肺癌和结直肠癌。KRASp.G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌、3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌、膀胱癌、宫颈癌和胃癌中也有低比例（＜1%）的KRASpG12C突变。有效靶向KRAS信号传导一直非常困难。一方面是RASGTP酶对核苷酸有非常高的亲和力。另一方面靶向KRAS在质膜上的定位也无效，因为许多代偿途径可调控这一过程。还有KRAS蛋白表面除了一个GTP结合口袋，其他部分非常光滑，药物研发人员很难在其表面找到小分子候选药物的结合口袋，因此，KRAS靶向疗法的研发在先前的几十年中遭遇了很大的挫折，鲜有突破进展。
年《自然》（Nature）杂志上发表的一篇论文使KRAS靶向药物的研发迎来了转折。加州大学旧金山分校的化学生物学家KevanShoka团队发现KRASp.G12C突变新引入的半胱氨酸很容易形成共价键，并设计出了能够不可逆地靶向KRAS的12号密码子上的半胱氨酸残基的共价小分子抑制剂。使KRASp.G12C靶向药物的研发进入了全新的发展时期。
sotorasib是首个进入临床开发的KRASp.G12C抑制剂，可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白，通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。使其有望成为首个获批用于治疗携带KRASG12C突变的晚期NSCLC患者的靶向治疗药物。
西安医臻生物医药科技有限公司坐落于西咸新区沣东新城中俄丝路创新园，是以临床分子诊断技术为主导的，集生物医学领域临床服务、基因检测试剂盒开发、科学研究、检测产品开发以及生产、销售、全国联合分子检测中心为一体的精准医疗专业检测机构。公司获批“国家级高新技术企业”，采用严格的质量管理体系，严格按照国家GLP标准进行质量管理，通过了欧检管理体系认证和国内临床基因扩增实验室认证（PCR实验室认证）等，同时汇聚了国内外领先技术人才，专业从事分子诊断和医学大数据集成分析引擎开发与临床应用，致力于用最先进的技术为大众提供最优质的精准医学服务。
资料来源于精准医学资讯网
编辑丨梁婷
排版丨梁婷
审核丨程芳婷、张超、乔莎
▼
更多精彩推荐，请
