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第19期
胡毅教授刘庆艳医生
医院第五医学中心
年非小细胞肺癌免疫治疗盘点
特邀专家
胡毅教授
主任医师、教授、博士生导师
医院肿瘤医学部主任
医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人
中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专委会主任委员
医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会主任委员
刘庆艳医生
医学博士、主治医师
医院第五医学中心肿瘤医学部
盘点
非小细胞肺癌免疫治疗研究进展
免疫检查点抑制剂的横空出世，给非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来了史诗级巨变，近年来在围手术期、局部晚期及新的联合治疗策略方面进行不断的调整优化。本文对年肺癌领域免疫治疗相关研究进展进行简单的总结回顾。
1
围手术期NSCLC免疫治疗进展
以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗已逐渐从晚期走向早期，在NSCLC围手术期开启了全新的里程碑式新局面。前期多个小样本研究显示ICI为基础的免疫治疗MPR率在14%-45%左右，CheckMate-（图1）是全球首个证实新辅助免疫治疗能改善可切除NSCLC患者病理完全缓解率（pCR）的III期临床研究，年研究结果1显示纳武利尤单抗联合化疗方案的pCR（24.0%∶2.2%）、MPR（36.9%∶8.9%）、ORR（54%∶37%）均优于含铂双药化疗，且未增加手术并发症。截至目前，我们看到它的pCR结果是非常亮眼的，期待其最终的EFS结果。国产PD-1单抗也有相关的研究，如NeoTAP01研究2也初步显示特瑞普利单抗联合化疗在可切除III期NSCLC新辅助治疗中的价值,为手术后患者治疗选择增添了新选择。
图1：CheckMate-研究设计
在肺癌辅助免疫治疗中，IMpower研究3是首个获得阳性结果的Ⅲ期临床研究（图2），Ⅱ~ⅢA期NSCLC辅助化疗后使用阿替利珠单抗维持相比最佳支持治疗可显著改善DFS获益（NE∶35.3个月，HR＝0.66），基于此结果，FDA批准了阿替利珠单抗用于PD-L1≥1%的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者接受手术和含铂化疗后的辅助治疗4。这也是早期肺癌治疗模式和策略的一个新的突破。
图2：IMpower研究设计
上述两个研究确定了免疫治疗在NSCLC围手术期治疗的地位，进一步提高了早中期肺癌的治愈率，但同时也带来了更多的思考。NSCLC围手术期采取何种治疗模式更优？采取CheckMate-的免疫序贯手术，还是采取IMpower的手术序贯免疫，而或是采取整个围手术期的免疫治疗策略？目前关于这三种模式正有十余项研究正在如火如荼的进行中，相信后续会有更清晰的答案。
2
晚期NSCLC免疫治疗
PD-1单药免疫治疗虽然在部分患者上取得了好的疗效，但远不能满足临床需求，而基于PD-1单抗的联合治疗策略在晚期NSCLC逐渐实现了长生存、广覆盖。
一、联合化疗
免疫联合化疗已确定为驱动基因阴性晚期NSCLC患者的标准治疗。新的随访数据进一步确认了长生存获益。KeyNote-研究公布的3年OS数据显示5：无论PDL1表达情况如何，帕博利珠单抗联合化疗组患者PFS(mPFS
.0个月vs5.1个月，HR：0.57)和OS(mOS:17.2个月vs11.6个月，HR：0.71)时间均显著延长,3年OS率分别为30%和18%（图3）。除此之外，GEMSTONE-、CHOICE-01、EMPOWER-Lung3、CameL-sq等多项单免联合化疗的研究也于今年公布了最新数据，夯实了免疫联合化疗治疗模式在驱动基因阴性晚期NSCLC患者中的标准治疗地位。
图3：KeyNote-研究3年随访数据更新
二、双免联合
NSCLC双免治疗的探索之路充满惊喜，一线治疗前景大好。CheckMate-研究4年随访数据更新6，与化疗相比，无论患者PD-L1表达水平如何，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗双免治疗均能带来持久且长期的生存获益。其中在PD-L1≥1%的患者中，双免对比化疗4年OS率为29%VS18%,HR＝0.76；而在PD-L1＜1%的患者中，双免疗效更持久且深入，24%VS10%，HR＝0.64；足以体现双免治疗的优势，为患者去化疗治疗提供了可选项（图4）。
图4：CheckMate-研究设计及4年随访结果
与CheckMate-研究不同，Checkmate-9LA研究加入了短周期化疗7，以期带来更早的疾病控制，今年更新了2年OS数据，结果也保持了同样的态势，无论PD-L1表达如何，双免联合有限疗程化疗OS获益显著。比较这两项研究，单用双免的优势在于治疗深度（CR率）和广度（DoR率）较高，而加入化疗短期疗效（ORR率）更好，9LA在脑转移亚组也表现出更好的疗效，mPFS为13.5个月VS4.6个月(HR=0.36),不良反应可控（图5）。
图5：CheckMate-9LA研究设计及基线脑转移状态的OS亚组分析
另一个PD-L1单抗与CTLA-4单抗联合治疗的研究POSEIDON（图6）结果也于今年首次公布8，度伐利尤单抗与tremelimumab联合4周期化疗一线治疗晚期NSCLC患者在PFS和OS都显示出了具有统计学和临床意义的改善，mPFS:6.2个月VS4.8个月，HR：0.72；mOS:14.0个月VS11.7个月,HR0.77。以上3个研究都说明双免联合/不联合化疗有它独特的优势，为晚期NSCLC患者一线治疗带来更多选择。目前国内双免药物均可及，临床选择哪种治疗模式可根据病人情况及需求做个体化选择。
图6：POSEIDON研究设计
三、联合抗血管药物
对于EGFR/ALK驱动基因阳性突变的NSCLC，免疫治疗疗效欠佳，联合治疗或许能够打破僵局。IMPOWER的亚组分析提示EGFR/ALK阳性的患者可能从4药联合模式中获益。在今年ESMO大会上，我国牵头的ORIENT-31研究9首次中期分析结果重磅公布，结果显示四药联合方案较标准化疗显著延长了患者中位PFS（6.9月VS4.3月），显著降低疾病进展风险达54%，这对于我国庞大的驱动基因阳性患者无疑是一个喜讯。
但帕博利珠单抗联合仑伐替尼（LEAP-）一线治疗PD-L1阳性的非小细胞肺癌人群中未能取得阳性结果，联合组mOS（14.1个月VS16.4个月）、安全性（3-5级AE57.9%VS24.4%）均劣于免疫单药组。为联合抗血管生成药物带来更多疑惑，制定策略时尚需谨慎。
四、免疫联合放疗
同步放化疗（CCRT）后免疫巩固治疗依然是各大指南推荐的局晚期NSCLC标准治疗模式。PACIFIC研究5年随访数据更新（图7），度伐利尤单抗组42.9%的患者OS超过5年，且1/3的患者5年时仍处于无进展生存状态，实现了肺癌免疫治疗最好的5年生存数据。GEMSTONE-研究（图8）最大的优势和特点是除了同步放化疗患者外，还纳入了序贯放化疗患者10，mPFS:9.0个月VS5.8个月，HR0.64；mOS：未达到vs24.1个月，HR=0.44。该研究阳性结果的取得，提示序贯放化疗+免疫也是临床可选策略。免疫同步放化疗的模式也正在如火如荼的探索中，KEYNOTE-研究结果显示:无论PD-L1表达和肿瘤组织学如何，同步放化疗基础上联合帕博利珠单抗具有很好的安全性和有效性，主要研究终点之一3级肺炎发生率符合预期（≤8%）11。
图7：PACIFIC研究5年随访数据
图8：GEMSTONE-研究设计
目前与放疗的联合，同步还是序贯免疫，临床研究与临床实践存在一定差异，临床选择需依情况个体化制定策略。
五、其它新的联合治疗策略
与新靶点药物联合是进一步改善免疫治疗效果更具突破性的治疗模式。LAG3联合PD-1在黑色素瘤中首先取得成功。提示了不同免疫检查点抑制剂联合治疗的可能性。靶向TROP-2的抗体偶联药物Dato-DXd联合帕博利珠单抗在晚期NSCLC患者的IB期临床研究、T-DXd治疗HER2突变晚期NSCLC患者II期临床研究DESTINY-Lung01、可溶性LAG-3融合蛋白Eftilagimodalpha联合帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的II期临床研究等都在积极进行中。期待这些研究数据可以带给我们更多惊喜。
3
总结
年肺癌免疫治疗也是收获颇丰，开启了早期肺癌免疫治疗的里程碑，。年美国临床肿瘤学会（ASCO）指出，未来研究的重点是继续探索免疫治疗、优化现有方案、降低不良反应的发生；的确，在当今精准治疗时代，如何联合多种生物标志物精确筛选免疫获益人群，如何选择药物联合方案，免疫治疗介入的时机、药物剂量的设定，免疫耐药后如何治疗等依然是亟需解决的问题，道阻且长。
参考文献：
1.Spicer,etal.CheckMate.ASCO.
2.ZhaoZR,etal.OncoImmunology,
3.FelipE,etal.ESMO,AbstractLBA9.
4.FDAApprovesGenentech’sTecentriqasAdjuvantTreatmentforCertainPeopleWithEarlyNon-SmallCellLungCancer[EB/OL].-10-15.
5.AndrewG,etal.ELCC,#97O
6.Paz-AresLG,etal.JClinOncol..
7.ReckM,etal.ASCO.Abstr.
8.JohnsonML,etal.WCLC.AbstractPL02.0
9.ShunLuet,al.ASCO.
10.Y-LWu,etal.ESMO.LBA43.
SalmaKJabbou,etal.JAMAOncol,.
人生轮回几开端，当惜岁首元月天。
雪泥若想留鸿爪，年年日记始新篇！
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