老年晚期非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂 [复制链接]

本文来源：中华老年医学杂志,,41(3):-.

免疫检查点抑制剂类药物作为肿瘤领域最具突破性的治疗手段，改善了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的预后。较传统化疗，免疫治疗不良反应发生率降低，且部分患者可有长期获益，符合老年肺癌患者的治疗需求。但随着人的正常生理衰老，免疫系统亦会进行性退变，这一过程被称为免疫衰老。免疫衰老过程涉及免疫系统细胞、免疫细胞所在的淋巴器官和非淋巴组织中的微环境、与免疫细胞及其微环境相互作用的循环因子(趋化因子、细胞因子和其他可溶性分子)等，同时老年人还会出现无感染的情况下持续、低水平的激活炎症反应，这种现象通常被称为炎症性衰老。老年患者使用免疫治疗的效果、不良反应、超进展情况如何是肺癌系统性治疗中的焦点问题，现对免疫检查点抑制剂类药物在老年晚期NSCLC患者中的研究情况进行综述。

一、老年晚期NSCLC患者

免疫检查点抑制剂单药一线治疗疗效

中国临床肿瘤学会(CSCO)的NSCLC诊疗指南版首次将免疫单药治疗纳入晚期无驱动基因、鳞癌一线治疗(Ⅱ级推荐)，随着各项临床试验结果的报道，年指南中无驱动基因NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐帕博利珠单抗用于程序性死亡受体-1(PD-1)与其配体(PD-L1)肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)评分≥50%的患者，阿替利珠单抗Ⅰ级推荐用于PD-L1TC3/IC3的患者。在老年NSCLC患者中，帕博利珠单抗获益证据相对较为充分。KEYNOTE-研究是帕博利珠单抗对比化疗在TPS≥50%患者中一线治疗的探索，≥65岁患者的总生存期获益HR＝0.64(95%CI：0.42~0.98)，与非老年患者一致。KEYNOTE-研究结果将帕博利珠单抗的获益进一步扩大至TPS≥1%的≥65岁患者，总生存期HR＝0.82(95%CI：0.66~1.01)。在对KEYNOTE-、KEYNOTE-和KEYNOTE-的荟萃分析中，纳入≥75岁的初治NSCLC患者，PD-L1TPS≥50%分组中，帕博利珠单抗较化疗显著改善总生存期，中位总生存期27.4个月比7.7个月(HR＝0.41，95%CI：0.23~0.73)；PD-L1TPS≥1%的NSCLC患者中，虽包含KEYNOTE-研究中的患者，帕博利珠单抗对比化疗也表现出总生存期获益趋势，中位总生存期15.7个月比11.7个月(HR＝0.76，95%CI：0.56~1.02)。

日本的一项前瞻性、真实世界单臂研究则更好地代表了亚裔患者，纳入47例≥75岁PD-L1≥50%的初治NSCLC患者，帕博利珠单抗治疗的客观缓解率为53.1%，疾病控制率74.4%，无进展生存期7.0个月(总生存期未达到)。但对比KEYNOTE-中帕博利珠单抗在其他年龄患者客观缓解率44.8%、无进展生存期10.3个月，这项单臂研结果提示帕博利珠单抗在真实世界≥75岁患者中获益与非老年患者一致。进一步分析结果显示，在体能状态≤1分和体能状态≥2分的患者客观缓解率为59.5%和30.0%(P.0.05)，疾病控制率分别为86.5%和30.0%(P0.05)，总生存期分别为未达到和1.3个月。同时，针对体能状态评分2分的晚期NSCLC患者，帕博利珠单抗在PD-L1TPS≥50%患者中持续临床获益(完全缓解、部分缓解或疾病稳定至少持续至18周)率为53%，TPS1~49%的NSCLC患者持续临床获益率为47%，TPS1%的患者中持续临床获益率22%；无论PD-L1表达水平，一线治疗持续临床获益率(疾病控制率超过18周)为38%。提示影响免疫治疗疗效更多取决于体力状况，而不是年龄。即便如此，体能状态2分的老年患者选用帕博利珠单抗仍获益。

IMpower研究是阿替利珠单抗对比化疗在PD-L1≥1%患者的一线治疗研究，亚组分析中阿替利珠单抗较化疗在65~74岁患者中有总生存期获益趋势(HR＝0.63，95%CI：0.34~1.19)，中位总生存期17.8个月比10.4个月；在≥75岁患者中，虽然有总生存期获益的趋势，但差异无统计学意义(HR＝0.79，95%CI：0.18~3.56)。西米普利单抗是第三个在美国获批上市的PD-L1单抗，同样聚焦于PD-L1高表达患者的一线治疗，EMPOWERLung-01研究中，≥65岁患者无论是总生存期还是无进展生存期均获益(HR＝0.48，95%CI：0.30~0.76；HR＝0.60，95%CI：0.43~0.84)。但其中亚裔(77例)接受西米普利单抗治疗较化疗并不能降低死亡风险(HR＝1.34，95%CI：0.52~3.42)。

二、老年晚期NSCLC

免疫检查点抑制剂单药后线治疗效果

纳武利尤单抗作为晚期NSCLC后线治疗效果的探索研究为CheckMate-和CheckMate-研究，其中≥65岁患者显著获益，5年生存分析结果显示≥65岁患者总生存期HR为0.71，但≥75患者HR为1.19。CheckMate-和CheckMate-研究中，纳武利尤单抗在≥75岁患者同样取得良好的效果，CheckMate-研究中，≥70岁(34%)患者和≥75岁(15%)患者中位总生存期分别为10.0个月、11.2个月，与非老年患者10.0个月基本一致。美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况2分患者中位总生存期为5.2个月，较其他年龄患者短，但较接受化疗体力状况2分患者中位总生存期(1.8~3.6个月)长，提示这部分患者同样能从免疫治疗中获益。CheckMate-研究中，≥70岁(39%)患者中位总生存期为10.3个月、2年总生存期率25%，与非老年患者相当。在以中国患者为主的CheckMate-研究中，≥65岁亚组患者纳武利尤单抗较化疗亦在总生存期获益(HR＝0.53)。

阿替利珠单抗免疫单药治疗经治晚期NSCLC患者的OAK研究中，≥65岁患者总生存期HR为0.66(95%CI：0.52~0.83)；而帕博利珠单抗作为后线治疗尝试的KEYNOTE-研究中，≥65岁患者总生存期虽有获益趋势，但差异无统计学意义(HR＝0.76，95%CI：0.57~1.02)。

一项汇总KEYNOTE-、OAK、POPLAR、CheckMate-研究的分析中，≥65岁和≥70岁NSCLC患者免疫单药较化疗总生存期均获益(HR＝0.66，95%CI：0.57~0.76；HR＝0.67，95%CI：0.55~0.82)，≥75岁患者总生存期亦有获益趋势(HR＝0.81，95%CI：0.58~1.13)。

总之，老年患者后线免疫治疗疗效与其他年龄组患者相当，尤其是≥75岁患者中亦能明显获益，目前生存获益证据最多的是纳武利尤单抗，其次是阿替利珠单抗、帕博利珠单抗(限于PD-L1≥1%的患者)。

三、老年晚期NSCLC患者

免疫联合治疗效果

目前，免疫联合治疗模式做出多方面的探索，有Ⅲ期临床研究支持的模式包括免疫单药+化疗、免疫单药+化疗+抗血管治疗、免疫双药+化疗、双免治疗等。其中免疫单药联合化疗模式在老年患者中取得了明确的获益，免疫单药+化疗+抗血管治疗、双免治疗及免疫双药+化疗3种模式在≥75岁患者获益不明显，提示对高龄老年患者多药联合模式应谨慎使用。

探索帕博利珠单抗联合化疗的治疗NSCLC的临床研究中有KEYNOTE-研究(非鳞癌)和KEYNOTE-研究(鳞癌)，其中KEYNOTE-研究的亚组分析中，≥65岁组患者接受帕博利珠单抗和化疗联合治疗作为一线治疗，较单纯化疗患者总生存期明确获益。KEYNOTE-研究结果显示，老年患者的无进展生存时间获益，但总生存差异无统计学意义。

同样，为PD-L1单抗类药物的阿替利珠单抗的联合模式也在老年患者中获益。IMpower研究中招募了晚期非鳞状NSCLC患者给予一线阿替利珠单抗联合紫杉醇和铂类对比单纯化疗，≥65岁患者无进展生存时间明显获益，总生存期亦有获益趋势。阿替利珠单抗联合化疗和抗血管治疗也在老年患者中获益。IMpower研究招募了晚期非鳞状NSCLC患者，随机给予卡铂加紫杉醇(ACP)、贝伐珠单抗加卡铂加紫杉醇(BCP组)或阿替利珠单抗加BCP(ABCP)，65~74岁患者使用ABCP方案中无进展生存时间改善(HR＝0.52，95%CI：未报道)，中位无进展生存期9.7个月(ABVP组)比6.9个月(BCP组)，但75岁患者差异无统计学意义。

IMpower和IMpower研究中，观察阿替利珠单抗联合标准含铂双药化疗晚期肺鳞癌及肺腺癌的作为一线治疗的效果，两项研究的主要研究点总生存期均未获取，无进展生存时间达到研究终点，IMpower研究中，≥75岁患者和65~74岁患者均获益。IMpower中，≥65岁患者分析结果显示，无进展生存时间获益。

国产免疫抑制剂卡瑞利珠单抗联合含铂双药在晚期NSCLC一线治疗的探索同样取得了一定成效。针对非鳞患者CameL研究中，联合治疗组患者中位无进展生存时间为11.3个月，≥65岁患者无进展生存时间有获益趋势，但差异无统计学意义。针对鳞癌患者的CameL-sq研究中，≥65岁患者无进展生存时间同样获益。

CheckMate-是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗模式探索的重点研究，高肿瘤突变负荷患者(高肿瘤突变负荷≥10个突变/Mb)使用双免治疗，65~74岁无进展生存时间可显著获益，≥75岁患者获益差异无统计学意义。PD-L1≥1%的患者总生存期获益，65~74岁、≥75岁患者获益差异无统计学意义。CheckMate9LA研究中，采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合两周期化疗的联合治疗模式，65~74岁患者总生存期获益，但≥75岁患者无获益。

老年人免疫联合治疗临床数据汇总见表1。

表1老年晚期NSCLC患者免疫联合治疗临床试验数据汇总

研究名称

年龄(岁)

例数(例)

入组人群

研究设计

总生存期

无进展生存期

KEYNOTE-(NCTNCT)

≥65

未治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性，非鳞NSCLC(无论PD-L1表达水平)

帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂/顺铂比培美曲塞+卡铂/顺铂

22.0个月比10.7个月；HR＝0.64(95%CI：0.43~0.95)

HR＝0.75(95%CI：0.55~1.02)

KEYNOTE-(NCT)

≥65

未治疗Ⅳ期肺鳞癌(无论PD-L1表达水平)

帕博利珠单抗+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂比紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂

17.1个月比11.6个月HR＝0.74(95%CI：0.51~1.07)

HR＝0.63(95%CI：0.47~0.84)

IMpower(NCT)

≥65

未治疗非鳞NSCLC(允许TKI治疗后的EGFR/ALK阳性患者)；无论PD-L11表达水平

阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂比紫杉醇+卡铂

5个月比13.9个月HR＝0.78(95%CI：0.58~1.05)

HR＝0.64(95%CI：0.50~0.82)

IMpower(NCT)

65~74

未治疗非鳞NSCLC(允许TKI治疗后EGFR/ALK阳性患者；无论PD-L1表达水平)

阿替利珠单抗+紫杉醇+卡铂+贝伐单抗比紫杉醇+卡铂+贝伐单抗

26.1个月比15.8个月HR＝0.69(95%CI：0.49~0.96)；≥75岁：HR＝0.94(95%CI：0.50~1.76)，16.6个月比14.1个月

HR＝0.52(95%CI：NR)；≥75岁：HR＝0.78(95%CI：未报道)

CameL(NCT)

≥65

未治疗非鳞NSCLC(无论PD-L1表达水平)

卡瑞利珠单抗+培美曲塞+卡铂比培美曲塞+卡铂

HR＝0.57(95%CI：0.31~1.03)

11.3个月比8.3个月

CameL-sq(NCT)

≥65

未治疗肺鳞癌(无论PD-L1表达水平)

卡瑞利珠单抗+紫杉醇+卡铂比紫杉醇+卡铂

HR＝0.64(95%CI：0.40~1.04)

8.5个月月4.9个月；HR＝0.49(95%CI：0.33~0.71)

CheckMate-(NCT77826)

65~74

未治疗NSCLC(肿瘤突变负荷≥10个突变/Mb)

纳武利尤单抗+伊匹单抗比化疗

无

7.1个月比4.2个月；HR＝0.62(95%CI：0.40~0.97)；≥75岁HR＝0.42(95%CI：0.14~1.30)

CheckMate-(NCT77826)

65~74

未治疗NSCLC(PD-L1≥1%)

纳武利尤单抗+伊匹单抗比化疗

16.6个月比14.5个月；HR＝0.91(95%CI：0.70~1.19)；≥75岁：13.5比11.4个月；HR＝0.92(95%CI：0.57~1.48)

无

注：EGFR：表皮生长因子受体；NSCLC：非鳞晚期非小细胞肺癌；ALK：间变性淋巴瘤激酶；TKI：酪氨酸激酶抑制剂；PD-L1：程序性死亡配体1

四、老年晚期NSCLC患者

免疫治疗的安全性

免疫单药治疗在老年NSCLC患者中的治疗相关不良反应发生率与非老年患相似，无论是≥70岁还是≥75岁患者。接受免疫治疗的患者面临着30%~66%的免疫相关不良反应的风险。一项针对老年患者免疫检查点抑制剂安全性的前瞻性队列研究中，纳入例晚期NSCLC或恶性黑色素瘤患者进行免疫单药治疗，≥70岁组3~5级免疫相关不良反应和所有级别免疫相关不良反应的发生率与70岁组相似，分别为18.6%比12.9%和60%比51.4%。

老年患者应用纳武利尤单抗的安全性已被多项研究结果证实，Check-Mate研究纳入70岁及以上患者，3~5级治疗相关不良反应的发生率在总体患者、≥70岁组、美国东部协作组(ECOG)体能状态评分2分患者分别为6%、6%和9%，最常见的治疗相关不良反应为疲劳(例，21%)、腹泻(例，11%)和恶心(例，9%)。总体和两个年龄分组患者具有一致的3级或4级治疗相关不良反应发生率(14%)。Check-Mate研究纳入例经治晚期鳞癌患者，给予纳武利尤单抗治疗，其中ECOG体能状态评分2分为例(12.7%)，年龄≥70岁例(34.3%)，年龄≥75岁例(15.4%)，总体患者任何级别治疗相关不良事件发生率为57.3%，ECOG体能状态评分2分组为47.6%，≥70岁和≥75岁组发生率分别为62.9%和69.0%。除低度腹泻外，所有亚组的不良反应类型和发生率均相似，低度腹泻在老年患者中更为常见。

五、老年晚期NSCLC患者

免疫相关不良反应的管理

目前，由于缺乏相关数据，尚无指南给出针对老年患者免疫相关不良反应的管理办法。老年患者的免疫相关不良反应处理原则参照整体患者并应根据老年患者特点进行相应的调整。合并1~2级免疫相关不良反应的老年患者可在门诊随诊，同时需对患者加强监测以评估症状恶化，必要时需住院评估和管理。对低级别免疫相关不良反应的及时干预可能有助于防止老年患者发生严重的免疫相关不良反应，尤其要注意致死性免疫相关不良反应(结肠炎、肺炎、心肌炎、神经*性等)，一项多中心荟萃分析中纳入例接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，21例(0.59%)出现致死性免疫相关不良反应，较无致死性免疫相关不良反应患者年龄大(中位年龄70岁比62岁，P0.01)。对老年肺癌患者，免疫检查点抑制剂肺炎，尤其是糖皮质激素耐药型肺炎，因其在NSCLC中相对较高的发生率和死亡率需引起足够重视。

六、老年晚期NSCLC患者

免疫治疗后超进展

根据假性进展的定义不同，肺癌的超进展发生率从5.0%~19.2%不等，对老年肺癌患者中超进展发生率是否更高目前尚无定论，研究结果提示老年患者并无更高的超进展风险。一项纳入8个中心的例免疫治疗NSCLC患者中，免疫治疗超进展的发生率为14%(56/)，超进展患者预后更差，中位总生存期3.4个月比6.2个月(P0.01)；年龄(≥65岁和65岁)与免疫治疗后超进展发生率无相关性。另有学者观察了例使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，非免疫治疗后超进展患者的年龄为64(26~85)岁，免疫治疗后超进展患者年龄为59(28~79)岁，差异无统计学意义。同时，一项泛癌种回顾性研究结果显示，免疫治疗后超进展患者的中位年为65.5岁，非免疫治疗后超进展患者为55岁(P0.01)。

总之，对老年NSCLC患者免疫单药和免疫联合化疗在老年亚组中与整体患者取得了良好的疗效，但双免及免疫单药+化疗+抗血管治疗及免疫双药+化疗等模式在≥75岁患者获益不明，尚需更多探索。安全性方面，老年患者耐受性良好，但仍需大规模前瞻性实验结果验证。超进展发病率在老年患者并无显著提高。因此免疫治疗在老年患者中具有良好治疗前景，期待更多的前瞻性研究为老年患者的精准免疫治疗提供证据。

本文编辑：段春波