PD1单抗联合化疗在A期非小细胞肺癌 [复制链接]

本文来源：中华胸心血管外科杂志,,38(2):96-.

DOI：10./cma.j.cn--

本文引用：白悦,孙大强,张逊,等.PD-1单抗联合化疗在ⅢA期非小细胞肺癌术前新辅助治疗中的应用[J].

肺癌是目前对人类健康威胁最大的恶性肿瘤之一，发病率和病死率均居我国恶性肿瘤之首，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%~85%[1]。目前手术治疗是Ⅰ-Ⅱ期NSCLC的主要治疗手段，但75%的患者就诊时病情已进展至中晚期，失去了手术治疗的最佳时机[2]。Ⅲ期NSCLC手术治疗的5年生存率仅为13%~36%[3]，手术联合辅助性放化疗的5年生存率可达20%~45%[4]，手术仍是可切除NSCLC的首选治疗方法。近年来，程序性细胞死亡受体1(PD-1)单抗联合化疗在晚期NSCLC治疗中疗效显著。本研究旨在探讨PD-1单抗联合化疗在ⅢA期NSCLC术前新辅助治疗中的有效性和安全性，为术前新辅助治疗选择提供参考依据。

选取年1月至年10月在我院行术前新辅助治疗的ⅢA期NSCLC患者65例，其中男38例，女27例；65岁者40例，≥65岁者25例。根据术前新辅助治疗方案不同分为对照组(31例)和观察组(34例)，两组患者的一般临床资料对比详见表1。

纳入标准：(1)18岁≤年龄≤70岁，男女不限；(2)通过纵隔镜或超声内镜引导下的经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)可对NI或N2行病理活检的ⅢA期NSCLC；(3)经病理(组织学或细胞学)确诊的驱动基因阴性的ⅢA期NSCLC；(4)外科评估可行新辅助治疗(根据肿瘤位置和心肺功能评估)；(5)无远处转移；(6)既往无放化疗或靶向治疗等相关抗肿瘤治疗史；(7)美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0~2分；(8)既往无胸部肿瘤手术史；(9)预计生存时间不少于12周；(10)受试者须有足够肺功能用于预期的肺切除手术。

排除标准：(1)不能耐受PD-1单抗或化疗治疗；(2)患有任何活动性自身免疫疾病或自身免疫疾病史；(3)过去3年内患其他恶性肿瘤史；(4)既往或目前有肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射学肺炎、药物所致的肺炎或肺功能严重受损等；(5)心、肝、肾、甲状腺等功能异常；(6)有手术禁忌证。

每周期新辅助治疗前，均需完善血常规、肝肾功能、甲状腺功能、心脏功能等检查。对照组采用注射用白蛋白结合型紫杉醇(mg/m2，静脉滴注，21天为1个周期)+顺铂(75mg/m2，静脉滴注，21天为1个周期)治疗。观察组在对照组基础上给予卡瑞利珠单抗(mg，静脉滴注，21天为1个周期)或信迪利单抗(mg，静脉滴注第1天，21天为1个周期)。所有患者2周期新辅助治疗后间歇3~4周，随后评估疗效及机体各脏器功能指标。

观察指标：(1)根据实体瘤评价标准(RECIST)[5]评价两组患者临床疗效，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)、疾病进展(PD)、客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。(2)主要病理缓解(MPR)指新辅助治疗后术后病理检查提示活性肿瘤细胞占比≤10%；完全病理缓解(pCR)指新辅助治疗后患者术后病理检查未发现任何活性肿瘤细胞。(3)应用桥联酶免疫检测法检测两组新辅助治疗前、后T淋巴细胞亚群，包括：CD3+细胞阳性率、CD4+细胞阳性率、CD8+细胞阳性率和CD4+/CD8+细胞比值。(4)应用SP抗体检测程序性细胞死亡受体-配体1(PD-L1)表达水平。(5)根据美国国立癌症研究所通用*性标准(AEs遵照NCI-CTC)[6]评估*副反应，主要包括皮肤反应性毛细血管增生症(RCCEP)/皮疹、骨髓抑制、腹泻、发热、肝功能异常、甲状腺功能异常、免疫性肺炎/肺炎、心肌酶异常。(6)电视胸腔镜手术(VATS)。

采用SPSS25.0统计学软件进行数据处理，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验。对影响MPR的相关因素行单因素和多因素分析，单因素分析采用χ2检验，多因素分析采用二元logistic回归分析。P0.05为差异有统计学意义。

两组患者的一般临床资料比较差异无统计学意义(P0.05)，详见表1。观察组的影像学临床疗效PR和ORR均优于对照组(P0.05)，在CR、SD、PD、DCR方面差异均无统计学意义(P0.05)，详见表2。

组间比较，新辅助治疗前两组在CD3+细胞阳性率、CD4+细胞阳性率、CD8+细胞阳性率、CD4+/CD8+细胞比值方面差异均无统计学意义(P0.05)；治疗后观察组上述指标均高于对照组(P0.05)。组内比较，对照组上述指标治疗后均低于治疗前(P0.05)，观察组上述指标治疗后均高于治疗前(P0.05)。详见表3。

新辅助治疗后两组患者均出现不同程度药物*副反应，观察组各项反应发生率均高于对照组。其中，在RCCEP/皮疹、甲状腺功能异常、心肌酶异常方面观察组均高于对照组(P0.05)，在骨髓抑制、腹泻、发热、肝功能异常、免疫性肺炎/肺炎方面差异均无统计学意义(P0.05)。根据免疫药物不同，将观察组患者分为信迪利单抗组(18例)和卡瑞利珠单抗组(16例)。卡瑞利珠单抗组在RCCEP/皮疹、骨髓抑制、心肌酶异常方面均高于信迪利单抗组(P0.05)，在腹泻、发热、甲状腺功能异常、肝功能异常、免疫性肺炎/肺炎方面差异均无统计学意义(P0.05)。详见表4。

因病情进展和*副反应，最终51例患者行手术治疗，分为手术对照组(23例)和手术观察组(28例)。观察组的MPR和pCR均高于对照组(P0.05)。两组在手术切除率、手术方式和术后并发症方面差异均无统计学意义(P0.05)。详见表5。

单因素分析结果显示，ECOG评分、病理类型、新辅助治疗方案与MPR相关(P0.05)；患者年龄、性别、吸烟史、肿瘤TNM分期、PD-L1表达水平、手术方式与MPR无相关性(P0.05)，详见表6。对ECOG评分、病理类型和新辅助治疗方案行二元logistic回归分析，结果显示ECOG评分(OR＝0.，95%CI：0.~0.，P＝0.)和新辅助治疗方案(OR＝4.，95%CI：1.~18.，P＝0.)是影响MPR的独立危险因素，详见表7。

外科手术仍然是可切除NSCLC最主要的治疗手段[4]，部分患者术后出现复发和转移，可能与术前已出现微转移病灶有关。为改善患者长期生存时间，术前新辅助治疗可能是必要的。术前新辅助治疗可缩小瘤体，使肿瘤降期后完整切除，并可杀伤微转移病灶和循环肿瘤细胞，降低或推迟术后复发或转移时间[7]。传统的NSCLC术前新辅助治疗方法包括化疗、放疗和放化疗，总体效果不理想。新辅助靶向治疗仅适合基因突变患者[8]，有应用局限性。新辅助免疫治疗通过阻断T淋巴细胞与抗原提呈细胞间的抑制性信号通路，激活特异性T细胞的抗肿瘤作用，达到杀伤肿瘤细胞的目的，有望为局部晚期NSCLC患者术前新辅助治疗提供新的治疗思路。

NADIM研究[9]是一项多中心临床研究，旨在探索免疫联合化疗在ⅢA期NSCLC术前新辅助治疗中的疗效。该研究共纳入46例患者，术前给予纳武单抗+紫杉醇+卡铂3周期治疗，影像学疗效评估显示PR71%、CR7%、ORR93%。本组研究中观察组PR61.8%、CR8.8%、ORR70.6%，对照组PR35.5%、CR3.2%、ORR38.7%，两组间PR和ORR差异有统计学意义，提示PD-1单抗联合化疗能更显著地使肿瘤降期。NCT研究[10]是一项单臂Ⅱ期临床研究，应用卡铂加白蛋白紫杉醇和MPDLA(PD-L1抗体)进行术前新辅助治疗，其MPR50%，pCR21.4%。NADIM研究[9]的MPR为83%，pCR为71%。本研究中手术观察组MPR67.9%、pCR53.6%，手术对照组MPR26.1%、pCR8.7%，PD-1单抗联合化疗的MPR和pCR明显高于单纯化疗，差异有统计学意义，提示PD-1单抗联合化疗能明显提高MPR和pCR。NADIM研究[9]的纳武单抗联合化疗的手术切除率为89.1%。本组研究中观察组的手术切除率为82.4%，对照组为74.2%，但差异无统计学意义，考虑与卡瑞利珠单抗引起的RCCEP出组和小样本量有关。本研究对照组8例患者因病情进展未行手术治疗；观察组6例未行手术治疗，其中3例因病情进展出组，另3例因出现严重RCCEP出组。

CheckMate-研究[11]发现，心律失常是新辅助免疫治疗最常见的术后并发症。本组研究结果显示，观察组术后5例患者出现心律失常，3例肺漏气，1例支气管残端漏。5例心律失常患者均出现心肌酶异常，房颤最多见，考虑与PD-1单抗对心脏的免疫相关*副反应有关。对照组4例患者出现手术切口感染，1例心律失常，1例肺漏气，手术切口感染考虑与化疗导致机体免疫功能降低有关。CheckMate-研究[11]发现，9例获得MPR的患者中，VATS和机器人手术占6例(66.7%)。本组25例MPR患者中VATS手术占11例(44.0%)，26例非MPR患者中VATS手术占7例(26.9%)，获得MPR患者行VATS手术的概率更高，但PD-1单抗联合化疗对手术方式的影响需增加样本量进一步研究。

PD-1是CD28/CTLA4家族中T细胞调节因子和蛋白质的成员，主要存在于成熟T细胞上[12]，其配体PD-L1主要存在于肿瘤细胞上[13]，PD-1与PD-L1结合后可抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞的增值和活性，使肿瘤局部微环境中T淋巴细胞的自身免疫杀伤功能降低，导致肿瘤免疫逃逸和促进肿瘤生长[14]。PD-1单抗可抑制PD-1与PD-L1结合，增强T淋巴细胞的增殖和杀伤能力。本组研究结果显示，与治疗前相比，对照组T淋巴细胞亚群数量降低，观察组T淋巴细胞亚群数量增加，且治疗后观察组高于对照组，差异有统计学意义。由此可见，化疗可抑制T淋巴细胞亚群增殖，PD-1单抗联合化疗可增强T淋巴细胞亚群增殖，PD-1单抗联合化疗可降低单纯化疗对T淋巴细胞亚群的影响，保护机体免疫功能。

研究发现，接受PD-1单抗治疗的NSCLC患者中，有7%~13%的患者出现3级或更高级的*性，使用PD-1和PD-L1单抗治疗的所有类型肿瘤患者中，高级别免疫相关*副反应的发生率低于20%[15,16]。NCT研究[10]发现，新辅助治疗期间最常见的不良反应是骨髓抑制。本研究中观察组各项*副反应的发生率均高于对照组，在RCCEP/皮疹、甲状腺功能异常、心肌酶异常方面差异有统计学意义，在骨髓抑制、腹泻、发热、肝功能异常、免疫性肺炎/肺炎方面差异无统计学意义，可见PD-1单抗联合化疗较单纯化疗不良反应重。PD-1单抗联合化疗组内比较发现，卡瑞利珠单抗组在RCCEP/皮疹、骨髓抑制、心肌酶异常方面高于信迪利单抗组，差异有统计学意义；在腹泻、发热、甲状腺功能异常、肝功能异常、免疫性肺炎/肺炎方面差异无统计学意义，可见不同免疫药物对机体各脏器的*副反应有差异。Chen等[17]发现，皮肤病学不良事件在使用PD-1单抗治疗的患者中很常见，但卡瑞利珠单抗治疗的患者出现RCCEP的概率高于其他免疫药物。本研究卡瑞利珠单抗组有3例患者出现严重RCCEP，1例双侧大腿弥漫性RCCEP伴瘙痒，1例前胸及双上肢弥漫性RCCEP，还有1例出现球结膜RCCEP伴视力降低，临床极为罕见。卡瑞利珠单抗引起RCCEP的概率和严重性明显高于信迪利单抗，建议使用卡瑞利珠单抗行免疫治疗时加用抗血管生成药物。

年柳叶刀肿瘤学专家共识[18]建议将MPR作为衡量新辅助化疗疗效的指标，且MPR与肺癌患者的远期预后相关。因此，筛选出影响MPR的因素对于提高新辅助治疗疗效和改善患者远期预后有重要意义。本研究单因素分析发现，ECOG评分、病理类型、新辅助治疗方法与MPR相关，二元logistic回归分析发现ECOG评分和新辅助治疗方法是影响MPR的独立危险因素。ECOG评分越低的患者MPR率越高，原因可能是ECOG评分越低，患者体力状况越好，免疫功能越健全，能更好调动自身免疫系统杀伤肿瘤细胞。PD-1单抗联合化疗较单纯化疗能显著提高MPR率，可见PD-1单抗能明显提高抗肿瘤疗效。

综上所述，PD-1单抗联合化疗可作为ⅢA期NSCLC术前新辅助治疗的一个选择，能使患者获得更高的MPR和pCR。但免疫药物引起的*副反应需引起重视，不同免疫药物引起的*副反应差异有所不同。期待更多大样本、多中心、前瞻性的临床研究评估其安全性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

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