小细胞肺癌（SCLC）在肺癌发病中占10-15%，与吸烟密切相关，呈高度侵袭性，进展迅速，易致肝、脑转移。超过2/3的患者初诊广泛期（ES-SCLC）。与非小细胞肺癌不同，潜在治疗靶点相关的基因突变并不常见。
含铂化疗长期以来是ES-SCLC的标准治疗，尽管最初对化疗敏感，但并不持久，复发的SCLC通常耐药。这导致了ES-SCLC中位OS不超过14个月，2年生存率不逾7%。
近期免疫治疗（ICIs）通过对PD-1/PD-L1的阻断，联合含铂化疗成功改善患者的OS，刷新了ES-SCLC的治疗进展。针对复发ES-SCLC的新兴治疗方案也逐渐展露锋芒。
图1：ES-SCLC系统治疗策略（来源：参考文献1）
ES-SCLC初始一线方案
含铂化疗是ES-SCLC的治疗基石，EP方案（铂类＋依托泊苷）应用广泛。顺铂或卡铂联合方案呈等效性。尽管化疗初始取得的治疗反应率高，但超过50%的患者在6个月内进展。
化疗＋免疫联合治疗
在沉寂了20余年后，2项研究，IMpower、CASPIAN，证实了ICIs联合含铂化疗可为ES-SCLC带来生存获益（表1）。
表1：IMpower、CASPIAN、KEYNOTE-研究数据概览（来源：参考文献1）
IMpower研究中，试验组患者接受EP＋atezolizumab治疗4周期，随后以atezolizumab维持治疗。结果：试验组mPFS更优，mOS延长约2个月。ORR、mDOR两组间相似。长期随访中，试验组2年生存率约22%，而对照组约14%。
CASPIAN研究中，患者接受durvalumab＋EP，或durvalumab＋tremelimumab（抗CTLA4单抗）＋EP，或EP方案治疗，其中，免疫治疗组均序贯durvalumab维持治疗，且单纯化疗组增加2周期给药。结果：EP＋durvalumab较单独化疗显著延长患者OS，尽管mPFS未达统计学差异，但12个月PFS率免疫组占优（18%VS5%），ORR亦更佳（68%VS58%）。长期随访显示，EP＋durvalumab组2年OS率达22.2%，比化疗更优（14.4%）。
需注意的是，tremelimumab的加入并未带来额外的生存裨益，这与ipilimumab＋EP方案的研究结果一致，且4药联合较3药方案显著增加不良反应，包括严重副反应（45%VS32%）及治疗相关死亡事件（5%VS2%）。
KEYNOTE-研究探讨了pembrolizumab＋EP方案治疗ES-SCLC的疗效与安全性，尽管生存数据有改善，但未达预设的统计学差异。
安全性方面，ICIs的加入并未造成不良反应的显著增加，irAEs的发生率约在20-40%，免疫治疗更有助维持生活质量。
疗效预测标记物
遗憾的是，多数标记物对于预测、筛选长期获益人群并无实际帮助。
在小细胞肺癌研究中，PD-L1表达水平并不能预测一线化＋免的疗效。尤其在小细胞肺癌中，PD-L1倾向于低表达。
TMB-H与anti-PD-1±CTLA-4联合治疗复发SCLC的疗效则似乎存在一定联系，但并未经一线验证。
RNA表达分析指导SCLC个性化诊疗显示出不俗潜力。研究发现，SCLC主要存在4种亚型，并由至少3种转录调节因子控制：ASCL1，NEUROD1，POU2F3。其中，SCLC-I亚型约占ES-SCLC的18%，IMpower研究显示，该亚型更倾向于从EP＋ICIs联合治疗中获益。尽管各亚型均可从联合治疗中获益，但SCLC-I亚型患者OS获益更优。仍待进一步验证。
ES-SCLC二线及后线方案
复发ES-SCLC对铂类的敏感性及持续反应时间，深刻影响着患者的最终预后（表2）。临床上将SCLC一线化疗后复发时间≥90天定义为敏感复发，＜90天定义为耐药复发。荟萃分析显示，复发患者接受二线治疗，敏感复发患者的生存显著优于难治性耐药患者（反应率：27.7%VS14.8%，mOS：7.7VS5.4）。
拓扑替康作为标准二线选项，其中位OS在6-9个月之间。
表2：ES-SCLC二线疗效概览（来源：参考文献1）
含铂化疗再挑战
重新选用含铂化疗治疗敏感性复发，已是常规选项。
法国一项研究显示，敏感复发患者使用依托泊苷＋卡铂治疗，较拓扑替康改善mPFS及ORR（mPFS：4.7VS2.7；ORR：49%VS25%），尽管OS无显著差异（拓扑替康治疗组可选用EP方案作为三线治疗）。不良反应方面，拓扑替康在G3-4血液系统*性及严重trAEs方面更常见。
上述与日本的研究结果类似。该Ⅲ期研究中，三药方案（顺铂＋依托泊苷＋伊立替康）较拓扑替康单药治疗，成功改善OS（18.2VS12.5）。遗憾的是，三药方案*副反应较明显（G3-4中性粒细胞减少发生率83%且31%伴发热），并未能广泛运用。
Lurbinectedin
Lurbinectedin是RNA聚合酶II抑制剂，可与细胞DNA双螺旋共价结合，抑制肿瘤细胞的活性转录，导致DNA断裂及细胞凋亡。
Lurbinectedin单药二线治疗SCLC（Ⅱ期），ORR达35%，mPFS达3.5月，mOS为9.3月。最常见G3-4不良反应为中性粒细胞减少（46%）。由此，Lurbinectedin获FDA、EMA批准用于复发SCLC的治疗。
联合治疗方面，Lurbinectedin＋多柔比星联合用药时ORR达65%，但同时G3-4中性粒细胞减少的发生率高达88%！降剂量后耐受性得到提升，但治疗反应率下降（36%）。最终，Lurbinectedin＋多柔比星未能改善OS，ATLANTIS研究错失主要终点。
Lurbinectedin＋伊立替康在初期研究中，ORR达62%、mPFS达6.2个月。敏感人群mPFS更达8.1月，超过了一线含铂化疗通常取得的PFS时间。*副反应虽高，但属可控范围，G3-4中性粒细胞减少发生率为62%。
其他化疗选项
药物包括伊立替康（表2）、紫衫类、替莫唑胺、氨柔比星、伊立替康脂质体等。
免疫治疗
表3：免疫治疗复发SCLC的疗效概览（来源：参考文献1）
新兴系统治疗药物
诸多制剂被用于SCLC临床测试，但尚未转化为成熟可靠的治疗方案。
目前评估的靶点及靶向药物，如DNA损伤修复（DDR）、δ样配体3（DLL-3）相关制剂，显示出临床潜力。
DDR与PARPi
SCLC倾向于高表达DDR相关蛋白，包括PARP1。临床前研究提示，PARPi可能与介导DNA损伤的药物，如铂类、替莫唑胺等存在协同效应。临床研究显示，替莫唑胺＋veliparib在复发SCLC患者取得39%的ORR，较替莫唑胺单药明显更优（14%），尽管PFS、OS两组相似。替莫唑胺＋olaparib治疗复发SCLC的ORR达44%，mPFS及mOS分别达4.2、6.7个月。
在此基础生，EP＋veliparib进*一线，治疗初治SCLC，尽管mPFS得到延长，但mOS并无显著额外获益。
DLL-3
DLL-3是一种notch配体，其在小细胞肺癌及其他神经内分泌肿瘤中过表达，而在正常组织中无表达或低表达。
尽管Rova-T（靶向结合DLL-3）未能成功延长患者生存，但DLL-3仍具有吸引力。AMG是一种双特异性T细胞衔接蛋白（bispecificTcellengager，BiTE），与肿瘤细胞表面DLL-3及T细胞CD3结合，由此使T细胞接近癌细胞，并产生多克隆的、不依赖T细胞受体的抗肿瘤T细胞活化。在初期临床研究中，AMG在经治患者中取得治疗反应，ORR为20%，mDOR达8.7个月。静候后续数据的揭晓！
ES-SCLC的放疗策略
PCI（颅脑预防性照射）
对于ES-SCLC患者，含铂化疗取得疾病控制后，可行PCI。一项大型Ⅲ期临床研究发现，PCI可降低颅脑转移、延伸生存时间。但该研究并未要求积极的颅脑监测。近期一项日本Ⅲ期研究更进一步证实，对于含铂化疗后取得疾病控制、无颅脑转移的SCLC患者，PCI并无额外生存获益。
综合上述，PCI或颅脑影像学监测均为合理选项。
巩固性放疗
2项随机临床研究探讨了ES-SCLC患者行胸部放疗的疗效与安全性。一项研究显示，EP方案3周期后CR，在随后的化疗中联合胸部放疗的患者，OS得到延长（17VS11）。
但另一项研究中，前线EP方案化疗后行胸部放疗，并未改善1年OS率。另有分析显示，接受巩固性放疗的患者2年OS率明显增高（13%VS3%）。经治疗后仍有残余胸腔病灶的患者更可能从巩固性放疗中获益。
结语
免疫治疗的加入可能算是SCLC近20年来取得的最鼓舞人心的进步，其不仅重塑了一线治疗策略，更为往后的发展开启了想象空间。
复发性SCLC的治疗仍是巨大的挑战。
诸多新兴药物展现出治疗潜力，但并未在大型临床研究中证实其疗效。仍需等待更多新的理论假设与靶点，为改善ES-SCLC生存带来新的突破。
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策划：GoEun，梅浙
投稿及合作：yinqihang
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题图来源：站酷海洛PLUS
参考文献
1ZugazagoitiaJ,Paz-AresL.Extensive-StageSmall-CellLungCancer:First-LineandSecond-LineTreatmentOptions[J].JClinOncol,Jan5:JCO.doi:10./JCO.21..
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