摘要
背景：肺癌筛查试验显示，早期NSCLC的发现可能会导致总体生存率(OS)和肺癌特异性生存率(LCSS)的改善。该研究的目的是要评估长期监测策略（在初次肺癌（1LC）手术切除后进行4年以上的监测）是否能通过评估二次肺癌（2LC）发生率来使NSCLC患者受益，并同时比较在1LC和2LC（1LC后48个月）中进行确定性手术治疗的患者的OS与LCSS。
方法：该研究回顾了包含有年至年SEER13/18数据库的患者资料，并使用log-ranch检验来确定整个手术组（EG）和一些早期可切除的肿瘤（ESR，肿瘤4cm，淋巴结阴性）患者中1LC和2LC之间OS及LCSS的差异。同时在包含-年数据的SEER-9数据库中用Joinpoint分析以确定1LC后4-10年间的二次患癌率。
结果：在年之前，2LCs的发病率显著低于所有其他的二次发生的癌症，而其在女性中和男性中的发病率分别于年和年出现急剧上升，并变得显著高于所有其他的二次癌症。在评估OS/LCSS时使用了逆概率加权对倾向性评分进行了调整，最终在EG中的2LCs表现了和1LCs相似的OS和更差的LCSS，而在ESR中的2LCs则表现了和1LCs相似的OS与LCSS。
结论：由于目前2LCs的发生率一直呈上升趋势，且1LCs和2LCs在早期病变时有着相似的OS与LCSS，因此认为对患者进行持续监测对于发现早期疾病是有利的。
关键词：二次肺癌;总体生存率;二次肺癌生存率;肺癌监测;手术切除;女性肺癌生存率
1.引言
在美国，所有癌症患者的五年相对存活率从-年的不到50%上升到-年的67%[1]。不幸的是，随着生存时间的延长，患者可能会面临第二次癌症的风险。根据使用监测、流行病学和最终报告数据库的一项研究，在过去的30年里，第二种癌症的发病率从-年所有癌症诊断的9%迅速上升到-年所有癌症诊断的19%[2]。
MemorialSloanKettering医院的一个研究小组表明，在肺癌切除后的头4年里，复发的风险从每人每年6%到10%不等，但此后显著下降到每人每年2%。二次原发性肺癌的风险从每人每年3%到6%不等，并且不会随着时间的推移而减少[3]。由于二次肺癌的风险，美国胸科外科协会建议对已经完成4年放射检查的肺癌患者继续进行年度低剂量CT扫描监测。然而，他们的建议是基于特别工作组成员之间的共识，没有任何证据表明有任何好处[4]。
这项研究的目的是评估肺癌存活者中二次肺癌的发生率，并通过确定手术切除的2LC患者的OS和LCSS是否与接受手术治疗的患者相似来建议持续监测是否有益他们的1LC。
2.资料与方法
2.1数据来源
这项研究的数据来自美国国家癌症研究所(NCI)的监测流行病学和结束报告(SEER)数据库，该数据库于年开始从9个基于人口的癌症登记机构收集和发布癌症发病率和生存率数据。SEER-9用于计算年至年的二次肺癌发病率，包括以下登记：亚特兰大、康涅狄格州、底特律、夏威夷、爱荷华州、新墨西哥州、旧金山-奥克兰、西雅图-普吉特湾和犹他州。SEER-13(-年)和SEER-18(-年)用于个人患者数据(病例列表)，还包括洛杉矶、圣何塞-蒙特利、佐治亚州乡村、大加利福尼亚州(仅限SEER-18)、肯塔基州(仅限SEER-18)、路易斯安那州(仅限SEER-18)、新泽西州(仅限SEER-18)、大佐治亚州(仅限SEER-18)和阿拉斯加本地肿瘤注册中心的登记。SEER-13和18站分别覆盖了美国人口的13.4%和27.8%[5]。因为这些数据已被取消标识并且可以公开获得，所以不需要IRB的批准。
2.2结果变量和其他协变量
我们研究的主要目的是评估对最初通过手术切除治疗原发性肺癌的肺癌幸存者4年监测/监视期后的长期监测是否有益。该目标通过以下两种方法实现：1.比较初次肺癌后四年或更长时间接受明确的二次肺癌手术的患者的总体生存率(OS)和肺癌特异性生存率(LCSS)是否与接受1LC手术切除的患者的结局相似。2.评估原发性肺癌首次治疗后的4?10年内发生二次肺癌的年龄调整生存率是否超过所有其他二次癌症。
在我们研究分析时，SEER不包含关于是否给予系统治疗的信息，也不包含关于所使用的系统药物的信息。SEER包含的信息包括：诊断年份、性别、患者年龄(1-84岁和85岁以上)、SEER登记位置、家庭收入中位数、保险、婚姻状况、原发记录(西班牙裔、非西班牙裔)、种族/民族、肿瘤位置、原发部位、序列号、级别、偏倚性、肿瘤大小、肿瘤范围、检查的淋巴结数、阳性淋巴结数、TNM分期、诊断时的METS、手术类型、死亡原因、生命状况和生存年月。
2.3统计分析
肺癌病例是从SEER13/18数据库提取，并从两个或两个以上的初选中选择第一个或仅选择一个初选。从-年间分别选择病例，并在每个患者ID内按时间进行分类。如果初级患者ID是该患者ID的唯一癌症诊断，则将其包括在内进行分析。如果一个患者ID有两个或两个以上癌症，如果第二个肺癌发生在第一个肿瘤之后至少48个月，则保留第二个肺癌进行分析。
如果放射不是外照射或术前给予放射治疗，则删除病例。由于人数很少，接受近距离放射治疗的患者无论有没有外放射都被剔除。因同一肺内两个或两个以上肿瘤或IV期非小细胞肺癌而接受手术治疗的患者也从研究中剔除。所有TNM分期均转换为AJCC6。如果病例中缺少以下内容：肿瘤大小、阳性淋巴结数或检查的淋巴结数，则删除病例。婚姻状况的变化只有在该人最初结婚时才会被记录下来。包括58,个一次初选和个初选。
使用ProcPhreg在SAS9.4中进行多变量Cox回归分析，并将其分为一组诊断年龄小于65岁和一组诊断年龄≥65岁，以减少社会保障和保险变量的混淆。使用Wald检验对多变量Cox回归分析的参数估计值进行了检验。使用LogRank测试和SASProcLifetest的Kaplan-Meier方法对1LC和2LC人群进行了比较。使用逆概率加权[6]调整生存分析的倾向得分。
我们通过joinpoint分析评估了在切除原发性肺癌后的4-10年内，肺癌与所有其他第二癌的发病率随时间的变化趋势[7]。分析中包括的年份为-年。所有生存率均根据年美国标准人口的年龄进行了调整。
3.结果
1LC和2LC人群的中位随访时间分别为76和46个月。表1列出了EG和ESR中1LC和2LC人群的患者，组织学和治疗因素。
表1
人口学、组织学和治疗因素与患者群体相关：初次和二次NSCLC患者及其各自的早期可切除(ESR)肿瘤队列。
从年到年，在原发性肺癌手术治疗后的4-10年中，经过年龄调整的二次肺癌的发生率显着低于所有其他的二次癌症，那时二次肺癌的发生率急剧上升并明显高于从年到年所有其他的女性的其他二次癌症，从年开始在男性中没有显着差异。对男女，男性和女性的二次癌症发生率的联合分析见图1a，b和c。
图1a，b和c在发生肺癌指数后4至10年，男女，男性和女性的第二次肺癌与所有其他第二次癌症的年龄调整率的联合分析。
图2a-b1LC和2LC人群中所有患者的OS和LCSS。适用于1LC和2LC人群中患者的2c-2dOS和LCSS，按性别，种族，婚姻状况，T期，N期，肿瘤分级，外照射，位置，组织学，手术和诊断年份进行匹配
通过log-rank检验，在图2a和b中可以发现1LC和2LC人群中所有患者的相似OS和LCSS。对1LC和2LC患者进行倾向匹配，匹配的对象包括性别，种族，婚姻状况，T期，N期，肿瘤分级，外照射，位置，组织学，切除类型，诊断年份和log-rank检验发现相似的OS（图2c），但2LC人群中的LCSS较低（图2d）(P=0.)。
图3a和b通过log-rank检验，在1LC和2LC人群中注意到ESR组的OS和LCSS。
通过log-rank检验，在图3a和b中，发现1LC和2LC人群中ESR组的类似OS和LCSS。通过匹配上述EG中的因素进行分析。
表2中注明了二次肺癌组中与OS相关的因素的多变量分析。这项分析检查了来自初次肺癌和二次肺癌患者、组织学和治疗因素的因素。与二次癌症的OS显著恶化相关的唯一因素是离婚、累及区域淋巴结和分化不良。与那些没有接受辐射或接受未知辐射的人相比，辐射与更好的OS也有显著的关联。与1LC的OS相关的因素(补充表1)与2LC的OS无关的因素包括t期、n期、年龄、组织学、种族、检查的结节数、手术类型和性别。与1LC相关的因素均不影响2LC人群的OS，包括手术切除类型和既往放射治疗。OS不取决于二次肿瘤是否与初次肺癌具有相同的组织学特征，也不取决于从二次肺癌到初次肺癌的间隔时间。然而，2LC人群的OS受到阳性淋巴结数、肿瘤分化不良和离婚的影响，所有这些因素都与1LC人群的生存期减少有关。
表2
影响第二肺癌患者总生存率的多因素分析
4.讨论
随着肺癌筛查被证实的益处和应用的增加，预计肺癌生存者的数量将大大增加。据估计，截至年，肺癌生存者人数为,人，预计到年将超过,人。最近对-年和-年SEER数据库的两项研究指出，预期寿命较长的患者的二次肺癌发病率较高。年轻患者、女性和早期病变患者的发病率较高[9，10]。二次肺癌的累积风险随着时间的推移而增加，并且没有平台期[9]。我们的研究指出，从年开始，二次肺癌的风险大大增加，到年，二次肺癌的发展速度明显超过所有其他二次癌症的总和。因此，我们认为这些研究可能低估了肺癌生存者患二次肺癌的风险，因为它们没有包括最近几年(-年)二次肺癌发病率大幅上升的情况。
虽然我们的研究不能找到二次肺癌发病率增加的原因，但我们推测肺癌生存者数量的增加[11]和CT检查频率的增加[12]在总体上可能是导致这种突然上升的原因。虽然通过CT扫描进行肺癌筛查被证明可以减少肺癌及降低在我们研究期间进行初次癌症筛查的高危患者的总体死亡率，但由于这项研究发表日期较近，为年，我们预计其不会对本世纪初使用CT扫描进行监测的风险产生太大影响[13]。女性患者患二次肺癌的风险大大增加，可能是因为她们已知的较好的存活率[14，15]。由于更年期与肺癌风险增加相关[16]以及一些研究建议激素替代疗法(HRT)治疗[17，18]，在接受手术切除的肺癌患者中，雌激素的下降可能会影响伤口愈合，并且在促炎细胞因子(如TNFα)的作用下处于炎症状态，创造发生二次癌症的环境[23-25]。
我们的结果表明，发现早期2LC进行手术治疗可能比肿瘤较大或淋巴结受累的表现更有利。我们的结果与最近的一项调查相矛盾，该调查也使用了异时性肺癌之间的四年潜伏期，并注意到二次肺癌患者的中位OS和2年生存率相似，但对于I期异时性肺癌患者则更差。然而，这项研究包括了所有阶段的肺癌和只有18名I期肺癌的患者[26]。与1LC不同的是，OS与T/N分期、年龄、性别、切除类型和/或种族无关，这意味着尽管2LC初始治疗相似，但其影响OS的因素可能不同。然而，如先前1LC[14，27]所示，低分化、阳性淋巴结数和离婚与2LC生存率下降相关，如补充表1所示。放疗改善了2LC的OS这一发现可能是假的，因为接受这种治疗的患者数量较少(EG和ESR人群中分别为29和13人)。特别是在回顾性研究中，2LC可能代表初次肺癌的转移性疾病并可能会被错误分类，值得注意的是，在这项研究中，2LC人群的OS不受独立诊断之间的间隔以及1LC和2LC的组织学是否不同的影响。在我们接受手术切除的2LC人群中，初次肺癌的组织病理学或治疗相关参数(切除类型或接受放射治疗)与OS无关。
我们的结果显示，2LCs和1LCs在EG中有相似的OS，在ESR人群中有相似的OS/LCSS，与近年来所有其他二次癌症的总和相比，二次肺癌的发病率也在增加，这有力地表明，即使在最初的四年随访间隔之后，也应该继续对肺癌存活者进行额外肺癌的筛查。值得注意的是，最近报道的IFCT-研究表明，与胸部X光+临床检查相比，随机接受常规CT扫描随访+临床检查的患者没有OS益处(前两年每6个月一次，以后每年一次直到5年)。虽然筛查组的中位数OS没有不同，但8年OS不同于CT筛查组(54.6%比51.7%)，可能是由于二次肺癌的及时发现[28]。此外，先前发现男性和女性诊断1LC和2LC之间的中位间隔分别为59个月和62个月，这加强了长期监测的必要性[9]。虽然2LC的最佳筛查间隔尚不清楚，但目前发现，在Dutch-BelgianLungCancerScreeningtrial(NELSON)中，将监测间隔延长至2.5年，与1年和2年间隔相比，降低了高危人群筛查(间隔时间更长和晚期肺癌)的效果[29]。如上所述，由于肺癌存活者的2LC发生率高于筛查人群，因此每年一次筛查可能对这一人群最有利。
我们的数据有局限性。如前所述，由于肺癌代表2LC还是原发肿瘤复发，可能存在分类错误。由于SEER中未确定吸烟史，因此我们不知道接受2LC手术切除的非吸烟者是否比吸烟者具有更好的OS。此外，我们没有相关COPD病史，氧气依赖性，生存状态和影像学COPD程度的信息，无法帮助定义2LC发生的高风险人群。
Nelson试验指出，CT扫描筛查与不筛查相比，10年内男性和女性的肺癌死亡率分别为24%和33%[30]。一项NLST稀释调整分析指出，CT扫描与胸部X线检查的对应者相比，男性和女性的肺癌死亡率比率分别为0.95和0.80[31]。同样，德国LUSI试验指出，胸部CT扫描与胸部x线相比，女性的肺癌死亡率有所改善(RR=0.31)，而男性则没有(HR=0.94)。
5.结论
手术仍然是治疗早期肺癌的主要治疗方式。由于我们的研究发现，接受二次肺癌手术的患者与接受初次手术的患者的OS相似，而且肺癌存活者的二次肺癌发病率正在上升，我们认为，按照美国胸科手术协会(AmericanAssociationForThoracicSurgery)和NCCN指南的建议，在超过4年的间隔时间内继续监测将对早期肺癌的长期存活者有利。此外，我们的研究还指出，女二次肺癌的发病率正在急剧上升。最近肺癌筛查研究的最新结果表明，女性可能优先从筛查中受益[30-32]，我们的研究表明，增加CT扫描监测的生存益处可能也会延伸到肺癌的长期幸存者女性身上。
References
[1]N.Howlader,A.Noone,M.Krapcho,etal.,SEERCancerStatisticsReview,-.NationalCancerInstitute.
