肝癌是全球第四大癌症相关死亡原因，肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）是原发性肝癌的最常见形式，通常发生在慢性肝病患者中，研究表明早期对高危患者进行HCC监测有助于提高治疗有效率和患者生存率。然而，腹部超声和甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)联合诊断早期HCC的敏感性仅为63%，因此迫切需要更为准确的早期筛查手段。循环游离细胞DNA（circulatingfreeDNA,cfDNA）是在血浆、尿液、唾液、脑脊液和其他体液中发现的小双链DNA片段，携带了包括片段大小、突变、拷贝数异常（copynumbervariation,CNV）和甲基化变化等与肿瘤相关的遗传和表观遗传学特征，并且cfDNA还携带组织特异性信息，可为组织定位提供依据。因此，cfDNA是一种可应用于临床的非常有潜力的新型生物标志物。
DOI:10./s---x
近日发表在BMCMedicine的一篇研究通过低通量全基因组亚硫酸盐测序（wholegenomebisulfitesequencing,WGBS）对HCC患者cfDNA甲基化进行了测定，发现低通量cfDNAWGBS可以作为HCC的一种非侵入性筛查方法。
图1：HCC患者cfDNA甲基化水平及差异甲基化区域
研究者首先对1例健康志愿者，1例慢性肝炎，1例肝硬化，2例HCC患者（手术前后）的cfDNA进行了WGBS，共发现个差异甲基化CpG位点，其中HCC患者99.8%位点是低甲基化，而这些差异甲基化的位点大多数位于乙肝病*(hepatitisBvirus,HBV)的整合区域。与整个基因组的平均甲基化水平相比，HBV整合位点周围的DNA甲基化水平是监测HCC更敏感的指标。
图2低通量WGBS测定cfDNA甲基化及其诊断效能
为了确定有效的测序深度，研究者基于上述的WGBS数据开发了一种低通量WGBS，可以有效降低测序深度和成本并且可以代表高深度测序的cfDNA甲基化水平。利用该方法对54例标本进行了评估，发现晚期HCC患者的甲基化水平明显低于健康人，而早期肝癌患者和肝癌患者术后的甲基化水平相对较高，与健康人和慢性肝炎或肝硬化患者相似。作者进一步确定了HBV整合区的5个区域甲基化可用于HCC的诊断，均具有较高的诊断效能（AUC0.85），而组合后的甲基化水平对于HCC的诊断效能更是达到了0.。
该研究得出：测定cfDNA甲基化水平的高通量WGBS的成本限制了其临床应用，本研究通过低通量WGBS发现HBV整合区的DNA低甲基化是早期诊断HCC的敏感指标，这提供了一种新的低成本HCC诊断策略并有希望用于许多由具有整合能力的病*所引起的肿瘤的早期诊断。
文章来源：
ZhangH,DongP,GuoS,TaoC,ChenW,ZhaoW,etal.HypomethylationinHBVintegrationregionsaidsnon-invasivesurveillancetohepatocellularcarcinomabylow-passgenome-widebisulfitesequencing.BMCMed2,18:.
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