小细胞肺癌免疫治疗的临床研究进展 [复制链接]

来源：中国肺癌杂志年11月第23卷第11期

作者：许阳阳展平宋勇

单位：南京医科大学金陵临床医学院

小细胞肺癌（SCLC）占肺癌总数的10%-15%。大约2/3的患者在发现时已经有转移性疾病，中位总生存期（OS）只有8个月-13个月。目前SCLC的一线治疗方案仍然是铂-依托泊苷化疗（EP），对于局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者，则可以适当联用放疗。一般来说，该方案的初期应答率较好，广泛期（ES）患者的反应率可达60%-80%。但是，大多数患者在初始治疗后不久就出现复发性疾病且病情相对较难控制，几乎没有有效的治疗选择，预后非常糟糕：LS-SCLC和ES-SCLC的5年总生存率分别为10%-20%和1%-2%。对于一线化疗后失败或复发的患者常首选拓扑替康治疗。然而，它的治疗效果有限，对铂类化疗敏感患者的应答率约为23%，铂耐药或难治性患者的应答率仅有9%，并且这些反应并不持久。此外，拓扑替康的*性特征，尤其是血液学*性，可能会限制其在许多患者中的使用。因此，迫切需要找到用于治疗这些患者的新型药物。在过去的几年中，有关SCLC的免疫治疗取得了新的进展。

目前有关免疫检查点抑制剂（ICIs）单独应用于SCLC一线治疗的研究很少，这可能与SCLC进展迅速、不进行化疗潜在风险大有关。考虑到化疗与免疫治疗之间有着潜在的协同作用：细胞*性化疗药物可以诱导免疫源性细胞死亡，产生分子信号，促进癌细胞死亡碎片被抗原呈递细胞摄取，协同ICIs提高抗肿瘤活性，干扰肿瘤细胞的生长和传播。因此大多数试验探索了化疗和免疫治疗联合应用的方法。

免疫联合化疗：Ipilimumab是最早在SCLC中与化疗联用的细胞*性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂。尽管CA-研究发现Ipilimumab联合化疗（紫杉醇+卡铂）可以使免疫相关无进展生存（PFS）提高，但是在随后进行的III期临床试验中，Ipilimumab联合铂-依托泊苷并未导致总生存的显著改善（HR=0.94;95%CI:0.81-1.09;P=0.,5）。这可能是因为在肿瘤微环境中缺乏相应的T细胞激活，Ipilimumab无法有效地在SCLC中产生足够强的抗肿瘤反应。另一项评估Ipilimumab联合EP一线治疗ES-SCLC疗效的单臂试验也因为过量*性而终止，1年无进展生存率仅为15.8%。

尽管有关Ipilimumab研究的结果不尽如人意，但它确实证明了化疗联合免疫治疗应用于SCLC的可行性。IMpower研究发现，EP联合Atezolizumab组的中位OS较单纯化疗组长2个月（P=0.）。根据临床、病理和分子特征选择的所有预先定义的亚组［如性别、年龄、血液肿瘤突变负荷、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、脑转移、肝转移等］在总生存和无进展生存方面的获益也是一致的。可见，在卡铂和依托泊苷中添加Atezolizumab可显著延长SCLC患者的总生存。该联合治疗方案于年先后被NCCN指南、FDA批准作为ES-SCLC患者的一线治疗选择。

CASPIAN研究（一项随机对照的III期临床试验）探讨了Durvalumab联合铂-依托泊苷在ES-SCLC患者一线治疗中的疗效。最新的中期分析结果发现和单纯化疗组（n=）相比，durvalumab联合铂-依托泊苷（n=）可显著改善患者的总生存，其危险比为0.73（95%CI:0.59-0.91;P=0.,7）。Durvalumab联合化疗的*性也是可接受的，发生导致死亡的不良事件（adverseevents,AEs）较单纯化疗组少。此外，Durvalumab联合EP组的中位OS长达13个月，有望进一步提高SCLC患者的总生存。

1.2维持治疗

既往研究表明化疗可以增强肿瘤对免疫治疗的敏感性，而且维持期的患者较疾病进展时具有更好的功能状态。因此，在维持期应用免疫治疗也许更安全有效。

1.2.1免疫单药

年7月公布了一项有关Pembrolizumab在ES-SCLC维持治疗中作用的单臂II期研究的数据。共纳入了45例广泛期SCLC患者，在他们接受一线铂-依托泊苷化疗后，每3周进行一次Pembrolizumabmg静脉内维持治疗。初步结果提示中位PFS只有1.4个月，没有达到预期的主要终点（3个月）。但是，肿瘤基质细胞程序性死亡配体-1（PD-L1）表达阳性的患者可以有长期生存获益，中位OS可达12.8个月。

1.2.2免疫双药联合治疗

随机双盲III期试验（CheckMate）评估了Nivolumab单独或联合Ipilimumab用于ES-SCLC维持治疗的疗效。例患者按1:1:1随机分配：单药治疗组每2周接受Nivolumab治疗，联合治疗组在完成4个周期的Nivolumab+Ipilimumab后接受Nivolumab单药维持，其余则接受安慰剂作为对照组。在年ESMO会议上公布的结果表明：与安慰剂组相比，联合治疗组与单药治疗组的OS均没有明显延长，其风险比分别为0.92（95%CI:0.75-1.12）和0.84（95%CI:0.69-1.02）。

总之，目前已有结果的探索维持治疗的试验均没有达到主要终点，但是PD-L1表达阳性的患者似乎可以从Pembrolizumab维持治疗中获益。大型临床试验CheckMate中具有特定标志物的SCLC患者是否也可以获益仍然值得进一步探讨。未来的试验可在具有特定生物标志物的人群中探讨ICIs在维持治疗中的疗效。

1.3二线及以上治疗

1.3.1免疫单药

CheckMate试验评估了在病情进展的SCLC患者中应用Nivolumab或Nivolumab联合Ipilimumab治疗的安全性和有效性。起初进行的是非随机队列研究，共纳入例既往接受过治疗的患者，接受单药Nivolumab（每2周，3mg/kg），或不同组合的Nivolumab+Ipilimumab治疗（1mg/kg+1mg/kg，1mg/kg+3mg/kg或3mg/kg+1mg/kg）。结果表明，单独使用Nivolumab、Nivo1+Ipi3和Nivo3+Ipi1的客观缓解率（ORR）分别为10%、23%和19%，显示出良好的抗肿瘤活性。随后进行的随机队列研究表明，Nivolumab联合Ipilimumab组的主要终点ORR较Nivolumab单药组显著提高，分别为21.9%和11.6%。但是联合治疗组在长期总生存方面的获益不如单药治疗组：两组的中位OS分别为4.7个月和5.7个月。并且，Nivolumab联合Ipilimumab组AEs的发生率相对更高（37.5%vs12.9%），但这些*性都是可接受的。

CheckMate试验（一项III期临床随机对照研究）比较了Nivolumab单药（n=）与化疗（n=）用于SCLC患者二线治疗中的疗效。研究共纳入例在一线化疗后复发/进展的SCLC患者，按1:1的比例随机接受Nivolumab或化疗（拓扑替康或氨柔比星）。年ESMO会议上公布了该研究的初步结果，发现Nivolumab组与化疗组两组间的OS没有统计学差异（HR=0.86;95%CI:0.72-1.04;P=0.11），研究未达到主要观察终点。值得注意的是，在铂耐药SCLC人群中，接受Nivolumab的患者可能有长期生存获益（HR=0.71;95%CI:0.54-0.94）。KEYNOTE-试验的SCLC队列探讨了Pembrolizumab用于二线及以上治疗的临床活性和安全性。该队列共招募了24例PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的广泛期SCLC患者。结果表明，所有患者的客观反应率为33%，优于拓扑替康（标准二线治疗）的9%-23%。此外，患者的中位反应持续时间和中位OS分别为19.4个月和9.7个月，展现出临床上有意义的抗肿瘤活性，并且总体耐受性良好。随后，KEYNOTE-的SCLC队列纳入了更多的人群（例患者）来探索Pembrolizumab对复发SCLC患者的疗效。中期数据表明，研究的主要终点ORR为18.7%，中位OS为9.1个月，证实了单药Pembrolizumab是SCLC复发患者的一种有效治疗选择。最近的一项研究对这两项临床试验的结果进行合并分析，发现纳入人群中共有83例患者既往接受过二线及以上的治疗，他们的ORR为19.3%，其中约61%的应答者反应持续时间超过18个月。基于这些数据，FDA已经批准Pembrolizumab用于在含铂化疗及至少另一种先前的治疗方案后病情进展的晚期SCLC患者。

类似地，一些临床试验也对抗PD-L1抑制剂在二线治疗中的疗效进行了评估。一项涉及17例复发ES-SCLC患者的Ia期研究发现Atezolizumab具有可耐受的安全性，在疗效和生存方面也取得了令人鼓舞的结果，根据免疫相关反应标准确定的ORR为24%。但令人遗憾的是，随后的IFCT-试验没有达到预期的主要终点。年5月公布的数据表明，Atezolizumab组和化疗组（拓扑替康或EP重新诱导化疗）在6周时的ORR分别为2.3%和10%。此外，PFS数据也相当令人失望，Atezolizumab组中位PFS明显比化疗组低（1.4个月vs4.3个月）。

此外，有关Durvalumab在SCLC二线及以上治疗的研究表现出良好的安全性。共21例ES-SCLC患者在疾病进展后每2周接受Durvalumab10mg/kg治疗，结果显示该方案的*副作用小，发生的所有免疫相关不良事件均为1级或2级。

1.3.2免疫联合化疗

一项II期小队列研究探讨了化疗联合抗程序性死亡受体1（PD-1）药物对难治性ES-SCLC患者的疗效。共26例接受EP化疗后疾病进展的患者被纳入研究，接受6个周期的紫杉醇治疗，并从第二周期开始联用Pembrolizumab。所有患者的ORR为23.1%，中位OS可达9.2个月。该联合治疗方案的*性是可以接受的，主要不良事件考虑是由化疗引起的。研究还发现中位PFS与PD-L1表达之间无明显关联（P=0.）。未来需要进一步的研究以确定可能受益于Pembrolizumab联合治疗的患者。

1.3.3免疫双药联合治疗

年ASCO会议上报告了PD-L1单抗Durvalumab联合抗CTLA-4单抗Tremelimumab二线治疗ES-SCLC的安全性和有效性。这项I期单臂研究中所有患者（n=30）的ORR为13.3%，中位反应持续时间可达18.9个月。并且，研究人员观察到在铂敏感和铂耐药/难治性患者中联合治疗的反应均是持久的。

BALTIC试验也探讨了Durvalumab联合Tremelimumab应用于铂难治/耐药ES-SCLC的初步疗效。21例患者每4周接受Durvalumab联合Tremelimumab治疗，持续4个月，然后从第16周起单独用Durvalumab治疗。截止至年2月2日，中位治疗时间约为14周，ORR为9.5%（95%CI:1.17%-30.38%），12周的疾病控制率（DCR）为38.1%，研究中与治疗有关的AEs的发生率约为19%。可见，Durvalumab联合Tremelimumab在难治性复发ES-SCLC中显示出可耐受的安全性，并可以促进抗肿瘤活性。

1.3.4免疫联合放疗

放射治疗可以诱导免疫原性细胞死亡、清除耐药细胞，阻止其扩散到胸腔外，因此免疫治疗联合放疗可能是一种有效的治疗方案。一项II期随机对照研究评估了免疫双联治疗（Tremelimumab+Durvalumab）联合或不联合立体定向放疗治疗复发性SCLC的疗效。研究共纳入17例患者，其中A组有8例患者，每4周接受Tremelimumab（1,mg）和Durvalumab（75mg）治疗，B组有9例患者，除了接受Tremelimumab和Durvalumab治疗外，还接受了放疗。年在ASCO会议上的初步结果表明，两组之间的疗效没有显著差异，但接受放疗联合免疫双联治疗的中位PFS和OS均有改善的趋势。这是目前唯一一项已经有结果的免疫联合放疗治疗SCLC的临床研究。

近年来，免疫微环境在SCLC中的作用逐渐引起