免疫治疗（IO）彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗前景，显著延长了晚期患者的总生存期（OS）。近几年来，免疫联合化疗/免疫单药(PD-L1高表达时)已被批准用于驱动基因阴性NSCLC的一线治疗。尽管如此，仍有相当大比例的患者出现疾病进展。为了更好地理解耐药机制，避免或克服免疫耐药和改善患者预后，年9月在《Molecularcancer》上发表了一篇综述，探讨了肿瘤微环境（TME）中可能影响免疫耐药的主要细胞和分子途径，总结了免疫耐药后即将出现的治疗方案，旨在理解和管理免疫耐药，为有效的免疫治疗提供新的思路。1
肿瘤微环境与免疫敏感耐药相关的主要分子途径
免疫耐药机制源于肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）周围细胞群之间不断演变的相互作用（图1），具体来看免疫敏感性需要免疫原性的肿瘤微环境，免疫原性的肿瘤微环境中存在激活的效应免疫细胞（肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、树突状细胞（CD）和自然杀伤细胞（NK））。在三级淋巴结构（TLS）中幼稚T细胞与B细胞密切相互作用，经过抗原呈递激活T细胞，转化为效应T细胞。效应T细胞通过TLS附近的高内皮细胞微静脉（HEV）外渗到基质肿瘤微环境中，这一过程受到肿瘤内皮细胞（TEC；未图示）的紧密调节。增强肿瘤微环境免疫原性的肿瘤细胞内在分子途径涉及干扰素I型（IFN-I）的表达，这是由细胞液维甲酸诱导基因蛋白I(RIG-I)或干扰素基因刺激因子(STING)途径诱导的。肿瘤和免疫细胞高表达PD-L1的肿瘤微环境可增强免疫治疗敏感性。高肿瘤突变负荷（TMB）导致肿瘤细胞高表达neo抗原，如PARP抑制引起的肿瘤微环境，可提高肿瘤微环境的免疫原性和免疫治疗敏感性。免疫耐药性以免疫抑制性肿瘤微环境为标志，在细胞基础上包括调节T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC）以及M2巨噬细胞的浸润。肿瘤细胞或成纤维细胞表达的CD73和腺苷抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和促进Treg的浸润；CD73的上调与肿瘤免疫逃逸有关。另外，免疫细胞上调淋巴细胞活化基因3（LAG-3）和T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3（TIM-1）等免疫检查点，增强了免疫耐药性。肿瘤相关成纤维细胞（CAF）通过释放趋化因子具有免疫抑制和免疫刺激功能。趋化因子受体CCR-4的上调与增强免疫耐药性有关。血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤微环境中广泛表达，通过抑制效应免疫细胞（如TIL、NK、DC）、上调抑制性免疫检查点（如PD-L1）和促进Treg和MDSC而发挥免疫抑制功能。缺氧和血管内皮生长因子表达驱动新生血管生成，促进肿瘤生长。
图1：肿瘤微环境与免疫敏感和免疫耐药相关的主要分子途径。
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耐药机制
在进行免疫治疗的过程中，为什么有些患者能获得持久的免疫应答，而另一些患者会发生原发或继发耐药，这一点仍有待解答。免疫治疗后的耐药机制受多种因素影响，包括内源性机制（如细胞信号传导、免疫识别、基因表达、DNA损伤反应）和外源性机制（如T细胞活化、新生血管生成）。
内源性耐药机制
内源性耐药机制包括肿瘤细胞本身的免疫原性和T细胞抵抗的适应性免疫。
肿瘤细胞的新生抗原负荷显著决定肿瘤的免疫原性，低肿瘤免疫原性可能导致免疫治疗的原发耐药。
对PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制的反应，T细胞可以上调包括T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3（TIM-3）或淋巴细胞活化基因3（LAG-3）在内的替代免疫检查点的适应性耐药机制。多个免疫检查点的共表达与严重的T细胞衰竭有关，从而导致免疫治疗耐药。
外源性耐药机制
外源性耐药机制与Treg和MDSCs、趋化因子和血管内皮生长因子（VEGF）的作用相关。免疫抑制肿瘤微环境促进肿瘤细胞生长，肿瘤浸润的Treg和MDSC是维持这种免疫抑制的关键因素。趋化因子介导免疫细胞募集进入肿瘤微环境，直接影响肿瘤细胞和内皮细胞，调节肿瘤细胞增殖、新生血管生成，促进肿瘤的发展。多种趋化因子（主要是CC，CXC，CX3C，C四个亚群）已被证实具有多方面的作用，在不同的实体瘤中既有促癌作用也有抗癌作用。它们对免疫治疗的疗效和耐药的影响尚不清楚。VEGF在肿瘤微环境中的表达具有异质性，主要由缺氧驱动。VEGF是肿瘤新生血管生成的关键驱动因子，同时也具有免疫抑制作用。与有应答者相比，抗PD-1治疗无应答者的VEGF水平更高，这表明VEGF在免疫治疗耐药中可能起作用。3
未来免疫治疗策略
近年来，驱动基因阴性的非小细胞肺癌的治疗前景发生了巨大的变化，免疫治疗是一线和后线治疗的重要基石。然而，免疫耐药经常发生，需要探索新的联合用药方案，治疗难治性非小细胞肺癌。
双免治疗
免疫检查点共抑制，通过抗PD-1或PD-L1与第二个免疫检查点抑制剂已成为克服免疫治疗耐药的首要策略之一，大多数临床经验都是使用CTLA-4联合抑制剂。观察到的PD-1/CTLA-4抑制剂的协同作用可能取决于PD-1和CTLA-4在免疫激活中的不同模式，因为PD1阻断抑制外周血和CTLA4阻断中枢耐受。在CheckMate研究中，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗一线治疗晚期NSCLC患者得到长期OS获益（中位OS为17.1个月vs.13.9个月（化疗组），2年OS为40%vs32.8%（HR0.79，97.72%CI0.65–0.96；P=0.）），与TMB或PD-L1表达无关。II期CITYSCAPE的最新结果表明，与单用阿特珠单抗治疗PD-L1阳性转移性NSCLC患者相比，TIGIT抑制剂tiragolumab联合阿特珠单抗治疗有显著的PFS和ORR益处。尤其是，PD-L1高表达（TPS50%）患者的ORR有显著改善（55.2%vs17.2%），但*性并未加重。这些数据强调了免疫治疗联合的效力，但仍缺乏最佳的患者选择标准。另外，抗TIM3抗体或抗LAG3抗体联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期NSCLC的临床研究也正在进行中（NCT,NCT,NCT）。
免疫治疗再挑战
近年来，疾病进展等同于耐药的教条受到质疑，因此，进展后重新挑战免疫治疗是一个可能的策略。一项包含名非小细胞肺癌患者的回顾性研究证实了在中断治疗或中期化疗后进行纳武利尤单抗再治疗的有效性。再治疗状态下的OS与初始免疫治疗暴露的持续时间显著相关，这可能是由于免疫记忆的时间依赖性巩固。免疫再治疗的中位OS在12个月以上，这与初次纳武利尤单抗治疗期间的OS或晚期NSCLC的标准三线化疗相比更为有利。
免疫治疗联合抗血管生成药物
VEGF是肿瘤微环境中缺氧诱导新生血管生成的关键启动子，也是重要的免疫抑制分子。抑制VEGF能够使肿瘤血管正常化，减少肿瘤缺氧，促进免疫细胞浸润。在非鳞非小细胞肺癌中，IMpower试验显示一线四联疗法（阿特珠单抗/贝伐单抗/卡铂/紫杉醇）与AAD/双药化疗相比有明显的OS益处，尤其对EGFR突变型/ALK阳性或基线肝转移的患者有利。
免疫治疗联合放疗
放疗通过诱导肿瘤细胞中caspase驱动的基因组和线粒体DNA断裂，促进线粒体释放细胞色素c，激活caspase9（CASP9）最终启动内源性凋亡，从而发挥细胞*性作用。此外，放疗通过激活DC中的胞浆DNA感应通路（特别是c-GAS-cGAMP-STING级联反应），改变炎症性肿瘤微环境，产生IFNI并激活抗癌免疫反应。在III期PACIFIC中，研究了放疗和IO的联合效应。不可切除的III期NSCLC患者接受同步放化疗后没有进展的患者，接受PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗的巩固治疗，与安慰剂相比，显著提高患者的长期生存率。
免疫联合靶向药物
除了上述联合用药外，免疫联合新的靶向药物治疗晚期NSCLC患者的研究也正在进行中，例如PD-1/PD-L-1抑制剂联合PARP抑制剂治疗BRCA突变晚期NSCLC（NCT，NCT,NCT），小分子精氨酸酶抑制剂INCB单药或联合帕博利珠单抗治疗在晚期或转移性实体癌（包括非小细胞肺癌（NCT），抗CD73抗体联合德瓦鲁单抗治疗局部或转移的免疫检查点抑制剂难治性NSCLC患者（COAST，NCT；HUDSON，NCT）或新辅助治疗可切除NSCLC（Neocast，NCT）。4
总结
本文讨论了肿瘤微环境内的相关免疫调节通路，这些通路从根本上影响了NSCLC的免疫耐药的演变，并总结了针对这些改变的新的治疗方法。抑制固有免疫抑制（CD73/腺苷、VEGF、精氨酸酶）和促进免疫原性（PARP）与不同的免疫检查点抑制剂的组合，以及抗PD-1/PD-L1与其他免疫检查点（CTLA-4、LAG-3、TIM-3）的共抑制，可能成为克服免疫耐药的有前景的策略。我们期待更多临床研究结果的公布。参考文献
1.HorvathL,ThienpontB,ZhaoL,WolfD,PircherA.Over
