非小细胞肺癌EGFR最难治突变盘它 [复制链接]

非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的基因改变包括EGFR、ALK、ROS1、HER2、KRAS、BRAF、MET、RET、NTRK等。EGFR突变是NSCLC最主要的驱动基因，在非鳞NSCLC中EGFR基因敏感突变阳性率约为50%。

EGFR由28个外显子组成，存在于第7号染色体短臂7p21-14区，大多数突变发生在18、19、20、21外显子，其中19外显子缺失突变约占50%，21外显子p.LR点突变约占40%，以上两者为最常见的EGFR基因敏感突变。

其余是EGFR少见突变：EGFR18外显子基因突变约占3%～5%，包括点突变、缺失/插入突变等类型，最常见的点突变是GX、EX，最常见的缺失突变是E＿TdelinsX。

EGFR20外显子翻译的氨基酸位点为～，除去占据约50%的经典耐药突变TM之外，其它都属于20外显子插入突变（EGFR20ins），EGFR20ins仅次于EGFR19和EGFR21LR，是EGFR突变的第三大类型，属于相对罕见、难治性突变，也被称为「孤儿病」。此类患者群体少，但突变种类多，目前已发现的EGFR20ins有种，研究发现：p.A＿Y76insFQEA突变仍对EGFR-TKI有效，除此以外的突变类型对EGFR-TKI几乎无应答，即：20前端插入TKI敏感，后端插入TKI耐药。

EGFR20外显子后端插入突变缺乏理想的靶向治疗方案。那么，此类罕见、难治性突变在临床上该如何应对呢？

阿法替尼

阿法替尼是第二代EGFR-TKI，可抑制EGFR20和HER2突变，有研究表明：阿法替尼治疗EGFR20ins的客观缓解率为7.4%，虽然不甚理想，但也不失为一种选择。

奥希替尼

奥希替尼一项小样本研究中，纳入6名EGFR20ins患者，最终4名获得PR，2名患者SD，ORR为67%，DCR为%，中位PFS为6.2个月。

今年ASCO还报道一项奥希替尼加量治疗EGFR20ins的II期研究，20名患者接受奥希替尼mgqd治疗，ORR为25%，SD患者为60%，中位PFS9.7个月。因此，第三代EGFR-TKI奥希替尼可能是治疗EGFR20ins的良好选择。

另有研究表明，奥希替尼与EGFR单克隆抗体联用也是一种有前景的治疗选择，但数据还不成熟，值得进一步研究。

波齐替尼（Poziotinib）

波齐替尼是一个专门针对EGFR20ins的小分子TKI药物，今年ASCO上公布了研究数据，研究未达到预设终点，总的ORR是14.8%，DCR是68.7%，中位DoR是7.4个月，中位PFS4.2个月。但是，反应主要发生于20外显子M到D残基的插入突变患者（18.2%），而且药物反应持续时间较长。且拭目以待药物的下步动作。

TAK-（Mobocertinib）

今年AACR年会报道了TAK-的1/2期临床试验的结果。28例可评估的EGFR20ins经治NSCLC患者，ORR为43%，中位PFS为7.3个月。美国FDA已授予其突破性疗法认定药物资格。目前，Mobocertinib对比含铂双药化疗一线治疗EGFR20ins的晚期NSCLC患者的三期临床试验已经开展。

EGFR20ins是罕见、难治性突变，属于一类突变，而且没有任何一种药物可以控制所有突变。但目前新药辈出，此类难治性突变的治疗已经初现曙光。进一步细化插入突变的位置和类型，对突变亚型细分治疗是未来研究的方向。

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