神经系统副肿瘤综合征 [复制链接]

当身体其他系统器官发生局部病理变化时,神经系统也会受到影响。许多内科疾病都或多或少会有神经损伤,较为常见的有各种原因的心脏和肺部等疾病导致的缺血、缺氧性神经病变,肝脏疾病引起的肝性脑病脊髓病、周围神经病,肾脏疾病引起的尿*症性脑病、周围神经病,血液系统疾病,代谢性疾病,肿瘤等也可引起神经系统损伤。由于篇幅所限,这里只选择一些临床常见的伴有神经系统症状的内科疾病加以论述。

神经系统副肿瘤综合征

神经系统副肿瘤综合征(paraneoplasticneurologicalsyndrome,PNS)是癌肿对神经系统的远隔效应,而非癌肿直接侵犯及转移至神经肌肉或神经肌肉接头的-组综合征。它既不包括肿瘤对组织的直接压迫、浸润,也不包括手术应用免疫抑制剂、放疗或化疗的副作用及肿瘤或治疗中引起的机会性感染造成的神经系统损伤。

PNS引起的临床症状复杂,既可出现周围神经肌肉的改变,又可出现中枢神经系统各个部位损伤的症状。临床可先出现原发灶症状(0.6%),也可原发灶和PNS同时发现(8.8%),但多数先出现神经、肌肉症状后才发现原发灶(79.4%),部分病例从出现神经系统症状至发现原发灶的平均时间为0个月。

病因及发病机制

PNS的病因尚不明确,最初认为是癌肿分泌的某种*素作用于神经、肌肉,后来有多种推测,例如感染代谢及营养障碍等学说,但均未得到证实。目前比较推崇的学说是自身免疫反应。认为某些癌肿与神经、肌肉组织存在共同抗原决定簇,癌肿细胞作为抗原,启动机体产生高度特异性抗体,在补体的参与下,不仅杀伤癌肿细胞,也损伤和破坏机体的神经、肌肉组织,同时进一步刺激B淋巴细胞产生更多的抗体,引起更强烈更广泛的免疫应答反应。近年来,在PNS患者血清和脑脊液中发现了一些与神经组织有关的抗体,例如抗Yo抗体、抗Hu抗体等。

PNS的原发癌肿以肺癌最多(44.1%),特别是小细胞肺癌;其次是卵巢癌(17.6%)、食管癌(14.7%)、淋巴瘤(8.8%)、胃癌(6%);此外,还有前列腺癌甲状腺癌胰腺癌、乳腺癌、胸腺瘤、睾丸癌等。

病理

除了原发癌肿病理改变外,受累局部的神经系统改变主要有血管周围间隙的炎症细胞浸润,脑脊液检查常发现细胞数增多IgG增多及出现寡克隆带,这些均证实了炎症或免疫介导的发病机制。

临床表现

神经系统副肿瘤综合征由于其累及部位广泛所以临床表现多样。受累部位包括大脑皮质、小脑、脑干、脊髓、脑神经、边缘系统、视网膜、周围神经、肌肉、神经-肌肉接头等,尤以周围神经系统的表现多样。

临床特点:多为中年起病,呈亚急性起病,表现为急性、慢性进展甚至复发缓解病程。其症状和体征可发生在肿瘤发生发展的任何时段。临床表现可有感觉障碍和疼痛,但大多数表现复杂多样,缺乏特异性。其表现往往不符合原发神经系统疾病的发展规律,或不能用单一疾病解释。而病程及严重程度与原发肿瘤的大小及生长速度、恶性程度无明确相关性。

由于PNS可以侵及神经系统各个部位,包括中枢神经、周围神经、神经-肌肉接头、肌肉等,临床表现也非常复杂。我国临床上没有统一的分类,本文参考年荷兰学者Beuklar的分类(表3-1)。

下面重点对几种比较常见的神经副肿瘤综合征加以描述。

一、副肿瘤性脑脊髓炎

副肿瘤性脑脊髓炎(paraneoplasticencephalomyelitis,PEM)是侵及中枢神经系统多个部位的副肿瘤综合征。当同时累及多个部位时诊断为PEM,当主要侵及某一部位时,应进行针对性诊断。以颞叶内侧的边缘叶损伤为主的称为副肿瘤性边缘叶性脑炎、以脑干损伤为主的称为副肿瘤性脑干脑炎或脑干炎、以脊髓症状为主的称为副肿瘤性脊髓炎。引起PEM最常见的肿瘤是小细胞肺癌,接近一半患者血清和脑脊液中查到抗Hu抗体。

1.副肿瘤性边缘叶性脑炎(paraneoplasticlimbicencephalitis)50%~60%的原发肿瘤为肺癌,主要是小细胞肺癌;0%为睾丸癌;其他如乳腺癌、胸腺瘤等。主要累及大脑边缘叶,包括胼胝体、扣带回、穹隆海马、杏仁核、额叶眶面、颞叶内侧面和岛叶。临床以亚急性、慢性或隐匿起病,表现为短时记忆缺失、痫性发作幻觉、抑郁、睡眠障碍、行为异常等,多进行性加重到最后发生痴呆。头部MRI和CT异常率达到65%~80%,早期影像学可以正常,定期复查提高检出率,主要是一侧或双侧颞叶、丘脑及脑干在TWI和FLAIR像呈高信号,增强扫描后不强化或只有轻度小斑片状强化。脑电图可正常或单侧、双侧颞叶慢波或尖波。CSF检查80%患者淋巴细胞蛋白、IgG轻到中度升高,可出现寡克隆带。肿瘤抗体的检测可以帮助提高检出率,60%患者可以检出抗Hu或Ma抗体,可以伴有抗Mal、CV/CRMP5及Amphiphysin阳性。部分年轻女性患者合并卵巢畸胎瘤,临床症状重,表现为记忆障碍、精神症状、意识障碍和通气不足,血清和脑脊液抗NMDA受体的自身抗体阳性,称为抗NMDAR脑炎。该病需与脑转移瘤、病*性脑炎等鉴别诊断。

.副肿瘤性脑干炎(paraneoplasticbrainstemencephalitis)主要累及下橄榄核前庭神经核等下位脑干结构,特别是延髓,表现为眩晕、眼震、复视、凝视麻痹、吞咽困难、构音障碍和共济失调,甚至出现锥体束征。

3.副肿瘤性脊髓炎(paraneoplasticmyelitis)可累及脊髓的任何部位,主要以损害脊髓前角细胞为主,表现为慢性进行性对称或不对称性肌无力、肌萎缩,上肢多见。

二、亚急性小脑变性

亚急性小脑变性(subacutecerebellardegeneration)又称为副肿瘤性小脑变性(paraneoplsticcere-bellardegeneration,PCD),是最常见的PNS,约占PNS的5.9%~37%。最常见于小细胞肺癌,也可见于其他恶性肿瘤如卵巢癌、淋巴瘤(特别是霍奇金病)等。临床表现主要有/p>

1.多见于成年人,女性稍多。亚急性或慢性病程,症状在几周到几个月内进行性加重,达到高峰后趋于稳定。

.神经系统症状往往是双侧的,也可以不对称。首发症状多是步态不稳,出现肢体及躯干共济失调,可伴有构音障碍眩晕、恶心、呕吐、眼震等。

3.除了小脑损伤的症状和体征外,还会见到轻微的锥体束征和锥体外系改变,也可有精神症状、认知功能障碍以及周围神经症状和体征。

4.MRI和CT早期正常,晚期可有小脑萎缩。

5.CSF检查可有轻度淋巴细胞升高,蛋白和IgG也可升高,可出现寡克隆带。

6.血清和脑脊液中可查到Hu、Yo、PCA-Tr、mGluR1抗体等自身抗体。

治疗的基础是发现原发肿瘤并及早手术治疗,除了表3-3中列出的方案外,有报道血浆交换也可以稳定病情。

三、斜视性阵挛-肌阵挛

斜视性阵挛-肌阵挛(opsoclonus-myoclonus,0MS)是一种伴有眨眼动作的眼球不自主、快速、无节律、无固定方向的高波幅集合性扫视运动,当闭眼或入睡后仍持续存在,当试图做眼球跟踪运动或固定眼球时反而加重,上述动作可以单独存在,也可与其他肌阵挛共存,如伴有四肢躯干、横膈、头部及咽喉的肌阵孪和共济失调。症状可以间歇性发作,也可以持续存在。儿童比成人多,有/3患神经母细胞瘤,多位于胸腔内。抗Hu抗体阳性提示神经母细胞瘤的存在。成人OMS多亚急性起病,常合并小脑性共济失调、眩晕精神障碍甚至是脊髓损害。成年女性查到Ri(ANNA-)抗体高度提示患有乳腺癌或妇科肿瘤,在男性提示小细胞肺癌和膀胱癌的可能。CSF检查可见蛋白和白细胞轻度增高。

头MRI及脑电图可有改变,但不具特异性。肿瘤切除、免疫抑制治疗、皮质类固醇激素等方法均可使临床症状好转。

四、亚急性坏死性脊髓病

亚急性坏死性脊髓病(subacutenecrotizingmyelpathy)多见于小细胞肺癌。发病机制尚不明确，可能与抗Hu抗体介导的自身免疫有关。脊髓病变以胸髓受损最为严重,可累及脊髓全长,灰、白质大致对称性坏死,白质较灰质和血管受损严重,轴突和髓鞘均累及,极少出现炎症反应。临床表现为亚急性脊髓横贯性损伤,多以下肢无力起病,呈传导束性运动、感觉障碍,伴有括约肌功能障碍,受损平面可以在数日内上升,可累及颈段脊髓造成四肢瘫,甚至出现呼吸肌麻痹危及生命。脑脊液检查正常,或者淋巴细胞和蛋白升高。MRI可见病变节段脊髓肿胀。没有特异性治疗方法,病情进行性加重,预后不良,多于-3个月死亡。

五、亚急性运动神经元病

亚急性运动神经元病(subacutemotorneuronopathy)主要侵及脊髓前角细胞和延髓运动神经核,表现为非炎性退行性变。原发肿瘤以骨髓瘤和淋巴细胞增殖性肿瘤多见。临床表现为亚急性进行性上、下运动神经元受损的症状,以双下肢无力、肌萎缩、肌束震颤.腱反射消失等下运动神经元损害多见,上肢和脑神经受损较少,感觉障碍轻微。上运动神经元损害表现类似肌萎缩侧索硬化。脑脊液检查正常,部分患者蛋白含量常增高。肌电图表现为失神经电位。诊断主要依据查到肿瘤证据和相关肿瘤抗体。

尚无特效的治疗办法。病程进展缓慢,有时经过数月或数年后神经症状趋于稳定或有所改善。

六、亚急性感觉神经元病

亚急性感觉神经元病(subacutesensoryneuronopathy)又称为副肿瘤性感觉神经元病(paraneoplas-ticsensoryneuronopathy,PSN),可与PEM合并存在。

主要侵及脊髓背根神经节和后索神经纤维,病理改变为广泛的神经元脱失、坏死,淋巴细胞及单核细胞浸润,后根、脊髓后角细胞、后索继发性退行性变。女性多见，呈亚急性起病;常以一侧或双侧不对称的肢体远端疼痛、麻木等感觉异常为首发症状,大多在数日到数周内进展为四肢远端对称性各种感觉减退或消失,以下肢深感觉障碍为主,重者可累及四肢近端和躯干,甚至出现面部感觉异常;可伴有自主神经功能障碍。脑脊液检查多数正常,部分可有轻度淋巴细胞增高,蛋白IgG略有升高或出现寡克隆带。血清和脑脊液中可以检测出抗Hu抗体,CSF中滴度较高,提示抗体由鞘内合成。肌电图特点是感觉神经动作电位衰减或缺失,传导速度严重减慢甚至检测不出,运动神经传导速度正常或仅轻度减慢,无失神经电位。

本病尚无特效治疗方法,血浆置换、皮质类固醇及免疫球蛋白治疗对多数患者无效。早期切除原发肿瘤可延缓本病病程,但预后不良。

七、Lambert-Eaton综合征

Lambert-Eaton综合征(Lamber-Eatonsyndrome,LES)又称肌无力综合征，是一种由免疫介导的神经-肌肉接头功能障碍性疾病病变主要累及突触前膜。由于肿瘤细胞表面的抗原决定簇与突触前膜神经末梢钙通道蛋白有交叉免疫反应,使之产生的抗体也对神经末梢突触前膜产生免疫应答,导致钙通道.特别是电压依赖性钙通道不能开放。当神经冲动到达神经末梢时，钙离子不能进入神经末梢,突触前膜不能正常释放乙酰胆碱,导致神经-肌肉接头传递功能障碍。

中年男性多见;亚急性起病,进行性对称性肢体近端和躯干肌肉无力病态疲劳,下肢重于上肢，休息后症状不能缓解。LES与重症肌无力表现不同的是患肌在短时间内(15秒左右)反复收缩无力症状减轻,而持续收缩后肌无力又有加重。一般不累及脑神经支配的肌肉,半数以上患者有胆碱能自主神经功能障碍,如口干、便秘排尿困难、阳痿、体位性低血压等;体征包括深反射减弱或消失,无感觉障碍。可以合并其他PNS,如PCD和脑脊髓炎等。

新斯的明或腾喜龙试验往往阴性,部分患者可有弱反应,但不如重症肌无力敏感。最有特征性改变的是肌电图,表现为低频(3~5Hz)刺激时动作电位波幅变化不大,而高频(10Hz)重复电刺激时波幅递增到00%以上。胆碱酯酶抑制剂如溴吡斯的明通常无效。与其他PNS不同，由于体内抗体不断产生,单独应用血浆置换治疗的效果不理想,血浆置换加用免疫治疗有效。针对肿瘤相应治疗也可使症状明显改善,但不稳定。另外,还应注意避免应用钙通道阻滞剂类药物如尼莫地平、维拉帕米、氟桂利嗪等。

辅助检查

脑脊液检查可有蛋白含量和IgG增高,发病早期可有细胞数增多,在数周和数月后消失则可以持续。血及脑脊液的抗体检测对该病的诊断有重要意义。表3-列出了肿瘤抗体、PNS与原发性肿瘤之间的关系。

积极查找原发病灶,除了血液肿瘤标志物,常规B超、CT、MRI检查外还可行全身正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)检查,检查结果阴性的患者注意随访,以免漏诊。

诊断与鉴别诊断

PNS发病率较低,仅发生于约1%的肿瘤患者。多数患者的神经系统损伤症状发生在原发癌肿症状不明显时,此类患者易漏诊或误诊,应长期随访,常需反复筛查才能寻找出原发灶,有的甚至1~年后或更长时间才能发现原发灶。当神经系统损害不符合原发性神经病变规律,尤其是影像学检查无法解释临床表现者,经治疗无效时,要想到PNS的可能。但在原有癌肿诊断的基础上,除外肿瘤直接侵犯和放、化疗治疗中所导致的神经损伤后,PNS的诊断并不十分困难。需要提出的是，PNS可以同时侵及神经系统的几个部位,症状有叠加的可能，易与神经系统变性疾病相混淆,某些癌相关抗原有助于鉴别诊断。

治疗与预后

缺乏有效的治疗手段。目前主要包括两个方面:一是针对原发癌肿的切除、放疗和化疗等;二是免疫治疗,包括应用糖皮质激素、免疫抑制剂、血浆置换等。

原发癌肿的诊治是否及时是影响预后的重要因素,如何尽早检出癌肿是迫切需要解决的问题。

PNS对治疗的反应很大程度上取决于它的神经病理改变,只要神经元胞体未受累,经治疗后症状会改善并有自发缓解的可能。表3-3列出一些抗癌治疗和免疫抑制治疗对PNS的疗效。