细胞生物免疫治疗联合化疗对非小细胞肺癌患 [复制链接]

本文来源：中国基层医药,,28(6):-

DOI：10./cma.j.issn.-..06.

本文引用：张伟萍,应海峰,贺茹依,等.细胞生物免疫治疗联合化疗对非小细胞肺癌患者凋亡相关基因和免疫功能的影响[J].

摘要

目的

探讨树突状细胞诱导的杀伤细胞（DC-CIK）生物免疫治疗联合化疗对中晚期非小细胞肺癌患者凋亡相关基因和免疫功能的影响。

方法

选取温州医科大医院年2月至年5月收治的中晚期非小细胞肺癌患者例，采用随机数字表法分为对照组、观察组各50例。两组患者均给予培美曲塞联合顺铂化疗，观察组加用DC-CIK细胞生物免疫治疗。观察两组凋亡相关基因［原发性小头畸形基因（MCPH1）、毛细血管扩张性共济失调症突变基因（ATM）、毛细血管扩张性共济失调症突变基因Rad3相关蛋白（ATR）、转录因子21（TCF21）］、免疫功能的变化，并评定临床疗效。

结果

治疗后，观察组MCPH1、ATM、ATR、TCF21分别为（.11±41.12）、（.98±30.15）、（.01±36.01）、（.01±34.02），均显著高于对照组的（.32±15.32）、（.00±13.97）、（.12±14.90）、（.20±14.99）（t=32.、29.、30.、32.，均P0.）；观察组Th1细胞为（29.00±3.41）%，显著高于对照组的（22.61±3.22）%（t=9.，P0.）；观察组Th17细胞、Th2细胞、CD+4CD+25Treg细胞分别为（0.89±0.10）%、（12.01±1.36）%、（11.02±1.92）%，均显著低于对照组的（1.70±0.20）%、（17.61±2.20）%、（18.70±2.40）%（t=25.、15.、17.，均P0.）；观察组总有效率为52.0%（26/50），显著高于对照组的30.0%（15/50）（χ2=5.，P0.05）。

结论

DC-CIK细胞生物免疫治疗联合化疗，能诱导细胞凋亡，调节免疫功能，其疗效显著优于单纯化疗。

肺癌为常见的呼吸系统恶性肿瘤，可分为小细胞癌、非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌的发病率占肺癌85%以上，严重影响患者的身体健康［1］。目前，非小细胞肺癌临床首选治疗方式为手术，但多数患者确诊时已为中晚期，因此，需采用放疗、化疗、免疫治疗等综合治疗［2,3］。本研究探讨树突状细胞诱导的杀伤细胞（DC-CIK）生物免疫治疗联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌患者的疗效及其对凋亡相关基因和免疫功能的影响。现报告如下。

采用前瞻性随机对照试验，选取温州医科大医院年2月至年5月收治的中晚期非小细胞肺癌例患者为研究对象。纳入标准：（1）符合中晚期非小细胞肺癌的诊断标准［4］；（2）符合化疗指征；（3）患者或其近亲属知情同意并签署知情同意书。排除标准：（1）精神病患者；（2）合并其他恶性肿瘤患者。采用随机数字表法将患者分为对照组、观察组各50例。对照组：男性35例，女性15例；年龄（63.21±5.22）岁；体质量指数（BMI）（25.29±3.10）kg/m2；腺癌25例，腺鳞癌20例，鳞癌5例；癌症分期：恶性肿瘤国际临床病期分类（TNM）Ⅱ期20例，TNMⅢa期20例，TNMⅢb期10例。观察组：男性34例，女性16例；年龄（63.19±5.20）岁；BMI（25.33±3.11）kg/m2；腺癌26例，腺鳞癌19例，鳞癌5例；癌症分期：TNMⅡ期21例，TNMⅢa期19例，TNMⅢb期10例。两组患者一般资料差异均无统计学意义（均P0.05），有可比性。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》的相关要求。

两组患者均给予培美曲塞联合顺铂化疗：培美曲塞（南京先声东元制药有限公司生产，国药准字H，批号：0122）mg/m2，第1天，静脉滴注；顺铂（HospiraAustraliaPtyLtd生产，进口药品注册证号H，批号：）75mg/m2，第1~3天，静脉滴注。以28d为1个疗程。观察组加用DC-CIK细胞生物免疫治疗，具体方法：化疗前2d，将采集的外周血单个核细胞进行分离培养，并得到培养7d的树突状细胞（DC）和细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK），将DC和CIK细胞按照1∶5的比例混合培养，于第4、8、12、16天静脉回输DC-CIK，每次输入5×个，每4次为1个疗程。

（1）治疗4个疗程后，采集外周血5mL，检测两组患者的血清凋亡相关基因相对表达量，包括原发性小头畸形基因（MCPH1）、毛细血管扩张性共济失调症突变基因（ATM）、毛细血管扩张性共济失调症突变基因Rad3相关蛋白（ATR）、转录因子21（TCF21）。（2）治疗前、治疗4个疗程后，采用流式细胞仪，检测两组患者的细胞免疫功能指标，包括Th17、Th2、Th1、Treg细胞占CD+4T细胞的比例。

参照实体瘤疗效评价标准（RECIST），进行疗效判定。（1）完全缓解（CR）：患者的目标病灶消失；（2）部分缓解（PR）：患者基线病灶长径总和缩小幅度≥30%；（3）稳定（SD）：患者基线病灶长径总和有所缩小，但未达到PR，或有所增加，但未达到进展（PD）；（4）PD：患者基线病灶长径总和增加幅度≥20%，或出现新病灶。总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×%。

1.5统计学方法

据采用SPSS17.0软件进行统计分析，计量资料以xˉ±sxˉ±s表示，采用t检验；计数资料采用例数、百分比（%）表示，采用χ2检验。双侧检验，P0.05为差异有统计学意义。

治疗后，观察组血清MCPH1、ATM、ATR、TCF21均显著高于对照组（均P0.）。见表1。

2.3两组临床效果比较

观察组总有效率为52.0%（26/50），显著高于对照组的30.0%（15/50）（P0.05）。见表3。

非小细胞肺癌的发病机制尚不明确，主要与以下几点相关：（1）吸烟与肺癌密切相关，吸烟可导致气道上皮细胞基质金属蛋白酶（MMP）-9的表达异常，引起气道破坏，造成呼吸系统组织损伤，增加肺癌的发生率［5,6］。（2）肺癌发展的过程中，炎性因子可促进肺癌细胞的增殖、转移。有研究表明，间质性肺炎、肺部慢性炎症等，与肺癌密切相关［7］；同时，有研究表明，肺纤维化病变过程中，由于炎性因子的作用，可导致纤维化区域的上皮，经历非典型增生，引起细胞恶性转化［8］。（3）慢性阻塞性肺疾病（COPD）可导致肺组织缺氧、炎症恶化，诱导氧化应激反应，导致细胞突变，并刺激半乳糖凝集素3的分泌，从而增加肺癌的发生概率［9,10］。

目前，对中晚期非小细胞肺癌患者的治疗多采用放化疗、免疫治疗、靶向治疗。化疗的药物主要有顺铂、紫杉醇、吉西他滨、长春新碱等，铂类与第三代*性药物的联合为非小细胞肺癌的一线化疗方案［11］。有研究表明，细胞生物免疫治疗丰富了肿瘤生物免疫治疗范围，而CIK、DC为免疫治疗的重要部分［12］。DC属于抗原递呈细胞，能够处理不同类型的抗原，激活T淋巴细胞，从而介导免疫应答。CIK属于外周血细胞培养出的异质细胞，一方面具有抗瘤活性，另一方面具有限制性杀瘤特点［13］。本研究结果表明，治疗后，观察组血清MCPH1、ATM、ATR、TCF21含量均显著高于对照组（均P0.），表明DC-CIK细胞生物免疫治疗联合化疗，能够诱导细胞凋亡。肿瘤的发生与细胞凋亡途径相关，MCPH1通过调节ATM、ATR分子，进行DNA的损伤修复，当其表达过低时，则丧失损伤修复作用及细胞周期监控，导致细胞过度增殖［14］。TCF21属于抑癌基因，能作用于KISSI基因，介导细胞凋亡，一旦表达过低，则会导致细胞发生恶变［15］。观察组Th1细胞水平显著高于对照组（P0.），观察组Th17细胞、Th2细胞、CD+4CD+25Treg细胞水平均显著低于对照组（均P0.），表明DC-CIK细胞生物免疫治疗联合化疗，能够通过调节Th17、Th2、Th1、Treg细胞水平，调节机体免疫功能。Th17细胞可促进肿瘤血管的生成，诱导癌细胞的增殖，Th1细胞具有增强免疫功能的作用，Th2细胞具有抑制免疫反应的作用，均属于辅助性T细胞［16,17］。有研究表明，Th细胞与Treg细胞在肿瘤发展过程中，具有重要的作用，Th细胞与Treg细胞水平存在异常，则会导致癌细胞发生免疫逃逸［18］。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组（P0.05），进一步表明，DC-CIK细胞生物免疫治疗联合化疗，能显著提高临床疗效。

综上所述，DC-CIK细胞生物免疫治疗联合化疗，能够诱导细胞凋亡，调节免疫功能，其疗效显著优于单纯化疗。

所有作者声明不存在利益冲突

参考文献

曲雅静,李广欣,徐丽君,等.DC-CIK联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌临床效果评价[J].解放*医药杂志,,27(11):72-76,88.DOI:10./j.issn.-X..11..QuYJ,LiGX,XuLJ,etal.ClinicaleffectofDC-CIK