程少为现在哪里就诊 http://m.39.net/pf/a_8505686.html非小细胞肺癌免疫新辅助治疗的安全性和有效性综述
免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗已经改变了转移性和晚期NSCLC的治疗格局。对于可切除的非小细胞肺癌，手术是标准治疗的基石，一系列新辅助免疫治疗的临床研究已经陆续开展。然而，作为一种新兴的治疗模式，新辅助免疫治疗需要基于多项临床研究数据进行系统的综述。
年7月在TargetOncol上发表了一篇系统综述，系统性评价了免疫检查点抑制剂(ICI)新辅助治疗在可切除NSCLC患者中的安全性和有效性。
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研究方法
根据PRISMA指南，在PubMed,Embase，以及CochraneLibrary上检索年4月29日前发表的可切除NSCLC患者接受ICIs治疗的安全性和疗效的报道。使用的关键词为非小细胞肺癌（包括肺腺癌，肺鳞癌和肺大细胞癌），新辅助治疗和免疫治疗（包括目前所有的ICI），同时也检索了各大肿瘤会议的报道(ASCO,ESMO,AACR)。共纳入了10个研究（包括6篇文章和4篇会议摘要），文献检索流程如Fig.1所示。
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基线特征
共有例可切除NSCLC患者在手术前接受ICI治疗，其中例、例和30例患者分别接受抗PD-L1抗体(atezolizumab和durvalumab)、抗PD-1抗体(nivolumab、pembrolizumab、sintilimab)和抗PD-1/抗CTLA-4联合治疗(nivolumab和ipilimumab)。例术前仅接受ICI治疗，例术前接受免疫联合化疗，详见Table1。
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安全性评估
＋治疗相关不良事件(TRAEs)或ICI引起的免疫相关不良反应(irAE)：
ICI新辅助治疗在可切除NSCLC患者中的耐受性良好。治疗相关不良事件(TRAEs)或ICI引起的免疫相关不良反应(irAE)发生率是评价新辅助免疫治疗安全性的关键指标之一。除此之外，其他关键指标还包括手术切除率（接受手术切除的患者与计划切除的患者的比率）、手术延迟率（对于所有接受抗肿瘤手术的患者，由于irAEs导致的手术延迟的患者比率）以及手术并发症发生率（围手术期发生的手术相关并发症）。该综述纳入的研究详见Table2.
6项临床研究纳入分析，在例患者中81例患者出现irAE[32.8%(范围3%-93%)]。其中53%(43/81)的患者接受的是nivolumab序贯化疗的新辅助治疗方案。
28.2%(87/)的患者出现≥3级AEs，其中85%(74/87)接受了ICI和含化疗的方案(nivolumab序贯化疗，durvalumab联合化疗)。
在5项报道了ICI单药新辅助治疗的研究中，共例患者接受ICI单药新辅助治疗，其中9.0%(13/)出现≥3级irAE；其中，1例患者在手术后因发生肺炎死亡。其他≥3级irAEs主要包括肺炎、低钠血症、肺部感染、脂肪酶升高、发热性中性粒细胞减少等可管理的不良事件。
＋手术切除率：
例患者中有例在新辅助免疫治疗后接受手术切除，总平均手术切除率为87.5%(范围66.7%-%)。
＋手术延迟率：
有6项研究报道了手术延迟率，例患者中仅有2例(1.4%)发生了治疗相关的手术延迟：1例2级ALT/AST升高，1例1级甲亢。
＋手术并发症发生率：
5项符合要求的研究报告的平均手术并发症发生率为21%，仅2项研究有报道致死性手术并发症：1例(0.6%)患者术后因免疫相关性肺炎死亡，2例(1.2%)患者术后发生心源性死亡。而新辅助化疗的致死性手术并发症的发生率约1%-7%，相比之下，免疫新辅助治疗仍相对安全。
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抗肿瘤疗效
10项研究中有9项研究报道了疗效数据，接受手术切除的例患者中，例达到主要病理缓解(MPR)，平均MPR率为45.6%(范围：17%-83%)。76例达到病理完全缓解(pCR)，平均pCR率为21.8%(范围：0%-63%)。在3项探索ICI+化疗新辅助治疗的研究中，MPR率均超过55%(分别为57%、60%和83%)，pCR率分别为33%、18.2%和63%。
以上数据为评估新辅助免疫治疗的疗效提供了充分的证据，这些结果表明ICI在可切除的NSCLC患者中具有抗肿瘤活性。
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讨论
＋TRAE发生率：
该系统性综述显示：新辅助免疫治疗TRAEs的平均发生率是32.8%，与新辅助化疗40%的TRAEs发生率相比，耐受性明显改善。同时，超过半数(53%)的TRAEs发生在接受nivolumab序贯化疗方案治疗的患者中。在3项探索ICI+化疗的新辅助治疗研究中，TRAEs发生率为93.0%，远高于ICI单药的19.2%。≥3级irAEs发生率为64.9%(nivolumab序贯化疗/durvalumab联合化疗)，高于ICI单药新辅助治疗的9.0%。
＋对手术的影响：
与新辅助化疗报道的75%–90%的手术切除率相比，可切除NSCLC患者免疫新辅助的平均手术切除率为87.5%，单项临床研究中报道的最高手术切除率达到%。
在接受新辅助ICI治疗的患者中，只有1.4%(2/)的患者由于2级ALT/AST升高或1级甲状腺功能亢进，发生了治疗相关的手术延迟。研究表明，新辅助免疫治疗既没有降低手术切除的可能性，也没有加速肿瘤进展而转变为不可切除。与新辅助化疗约8%的手术延迟率相比，新辅助免疫治疗表现出了优越的特性。此外，5项研究报道的手术并发症平均发生率为21%，值得注意的是，极少有致命性手术并发症病例报道，术后仅有1例(0.6%)患者死于免疫相关性肺炎，2例(1.2%)死于心源性死亡。与新辅助化疗1%-7%的致死性手术并发症发生率相比，新辅助免疫治疗似乎相对更安全。综上，新辅助免疫治疗对可切除的NSCLC患者的安全性是可以接受的，值得进一步评估。
＋新辅助免疫治疗疗效：
传统的新辅助化疗的pCR率2%-15%，MPR率25%,新辅助免疫治疗可获得更高的pCR和MPR率，尤其是在联合治疗中，3项探索ICI联合化疗的研究显示，MPR率均在55%以上(分别为57%、60%和83%)，pCR率分别为33%、18.2%和63%。ICI联合化疗的平均MPR和pCR率分别为66.7%和35.4%，高于ICI单药的25.7%和10.2%。
根据RECIST1.1标准，ICI联合化疗的研究中报道了更高的ORR(71.1%)，而ICI单药新辅助研究中报道的ORR为16.0%。这表明ICI联合化疗较ICI单药或化疗方案更有效。
这些数据为新辅助免疫治疗的疗效提供了充分的证据，表明新辅助免疫治疗的效果是令人鼓舞的。
然而，由于随访时间短，生存数据尚不成熟，未来需要继续随访生存数据（包括PFS/OS/DFS等）来评价新辅助免疫治疗的长期生存获益。
＋正在探索中的研究：
一系列对于可切除非小细胞肺癌的新辅助治疗研究正在进行中，包括nivolumab、durvalumab、pembrolizumab，以及ipilimumab与nivolumab联合治疗，详见Table4。
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结论
ICI新辅助治疗对可切除的NSCLC患者可能是一种安全有效的治疗选择。ICI联合化疗疗效更佳，但不良事件较多。更多正在进行的临床试验将进一步阐明ICI新辅助治疗在可切除NSCLC患者中的安全性和有效性。
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