文献
今日分享一篇发表在TheAnnalsofThoracicSurgery杂志年的文献，通讯作者是加州大学洛杉矶分校医学中心胸外科的JayM.Lee1教授。
前言
虽然手术切除是可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)的主要治疗方法，但远处和局部复发发生相对频繁，因此需要进行全身治疗。然而，新辅助或辅助化疗仅能使总生存期(OS)改善5%，且复发是死亡的主要原因因此，对于可切除的早期非小细胞肺癌患者，迫切需要新的治疗方法。免疫检查点抑制剂(ICI，即程序性死亡配体1/程序性死亡1[PD-L1/PD-1]抑制剂atezolizumab,durvalumab,nivolumab，和Pembrolizumab)已经被批准用于转移性NSCLC或III期局部晚期NSCLC患者的一线或二线治疗，但关于其在可切除NSCLC中的安全性和有效性的数据刚刚出现。在多个不同肿瘤类型患者的临床试验中，新辅助ICI目前正在单独或联合化疗进行评估然而，对于术前疾病进展、延迟切除、围手术期发病率和死亡率的风险，以及它们对新辅助ICI术中技术难度的影响，人们仍知之甚少。
然而，在新辅助治疗中使用PD-1/PD-L1抑制剂有一些理论上的优势。术前ICI可使暴露于整个肿瘤抗原库的多个T细胞克隆广泛免疫激活，并可能有助于持久的免疫应答。有证据表明原发肿瘤对T细胞启动非常重要，引流淋巴结对抗原呈递也非常重要，PD-1阻断可增强这两种作用早期诱导持续免疫反应可以根除微转移性疾病，从而降低复发的风险。新辅助免疫治疗允许临床、病理和/或相关生物标志物评估治疗反应，并允许OS或PFS的替代终点的测试和验证。替代终点的识别有助于缩短临床试验时间。新辅助免疫治疗可以识别出在手术前最有可能从治疗中获益的患者，他们的反应可以指导辅助治疗的选择研究ICI耐药机制的能力也很重要，这可能指导合理的联合治疗方案的设计。给予新辅助ICI比给予辅助治疗更能使更多的患者尽早接受全身治疗。最后，它有潜力提高后续治疗的依从性，并提供额外的时间来确定未怀疑的转移和合并症，并让患者在手术前停止吸烟。
可切除非小细胞肺癌治疗的进展受到I-III期非小细胞肺癌临床试验冗长的阻碍，其中OS是主要终点为了加快可切除NSCLC的新辅助治疗的发展，迫切需要对传统终点OS和无进展生存(PFS)的替代疗效标志物。在这里，我们回顾了替代终点和生物标志物的新应用，这些替代终点和生物标志物有可能缩短可切除NSCLC的临床试验完成时间并加速药物开发，来自2期新辅助ICI单独或联合化疗(ICI-ct)的安全性和有效性数据，以及正在进行的可切除NSCLC新辅助ICI-CT3期临床试验。
摘要
目的
目前的新辅助或辅助化疗使5年总生存率提高了5%，迫切需要新的治疗方法来治疗可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)。免疫检查点抑制剂(ICI)用于转移性非小细胞肺癌，目前正在评估在可切除性非小细胞肺癌中的作用。
方法
在文献和会议数据库以及临床试验网站gov上搜索关于新辅助免疫治疗在早期可切除NSCLC患者中的临床研究报告。
结果
新辅助ICI的潜在优势包括早期治疗微转移性疾病；整个肿瘤和相关淋巴结激活更广泛、可能持久的免疫反应;新辅助治疗反应的病理评估，可指导辅助治疗。手术考虑包括延迟手术，潜在的疾病进展，防止治疗性切除，以及围手术期发病率和死亡率。替代疗效终点(病理完全缓解、主要病理缓解)和预测结局的生物标志物(程序性死亡配体1表达、肿瘤突变负荷和循环肿瘤DNA)可以加速临床试验的完成和早期治疗的发展;综述了其在非小细胞肺癌新辅助ICI研究中的应用。
结论
在可切除的NSCLC患者中，新辅助ICI单独或联合化疗的2期临床试验显示了令人鼓舞的安全性和有效性，为新辅助免疫治疗加化疗的3期临床研究提供了依据。新辅助ICI术后术前和术中不可切除性与新辅助化疗相当。为了帮助胸外科医生和医学肿瘤学家在3期数据出现时区分ICI的有效性，围手术期发病率、死亡率和复杂性的手术相关终点应该被定义、标准化，纳入试验设计并报告。
结果
新辅助ICI术后病理缓解
OS是癌症试验的金标准疗效终点。然而，研究完成所需的时间延长(新辅助NSCLC试验从患者入组到数据发表需要10-13年;9-12年的辅助试验)可能导致治疗过时和/或发现在发表时很大程度上不相关因此，新辅助治疗前后标本需要可靠的疗效和生存替代终点。
新辅助治疗后原发肿瘤的病理评估有潜力提供治疗效果的快速分析。新辅助化疗试验的病理回归数据已经外推到ICI试验，等待验证。病理完全反应(pCR;定义为在手术切除时没有任何存活肿瘤)是乳腺癌试验中被接受和验证的OS的替代标记主要病理反应(MPR)，定义为存活肿瘤小于10%，已被提出作为另一种潜在的疗效替代结果，并已被证明与肺癌死亡风险显著相关。然而，标准化操作程序和病理回归评估的固有困难构成了重大挑战。国际肺癌研究协会(InternationalAssociationofTheStudyofLungCancer)最近推荐了一种处理肺癌标本和病理评估活肿瘤、坏死和间质(包括炎症和纤维化)的标准化方法。然而，定义MPR的活肿瘤细胞百分比可能因肺癌组织学的不同而显著不同。在新辅助化疗和手术后，预测肺癌特异性累积死亡和OS发生率的最优存活肿瘤临界值为65%(腺癌)和10%(鳞癌)，与新辅助化疗研究一样，ICI术后的病理缓解及缓解程度是否能预测生存仍有待验证。考虑到MPR和OS之间的相关性化疗、MPR或pCR是新辅助ICI试验中常见的主要终点(补充表1和2);然而，在没有替代指标验证的情况下，大多数试验也将OS、PFS或无事件生存和/或客观缓解率(ORR)作为次要终点。
新辅助和辅助治疗的时机，延迟手术，以及对术中复杂性的影响
给予新辅助治疗引起了人们对延迟切除可能导致疾病进展(PD)并最终影响生存的担忧.然而，很难确定PD的发生是由于手术的延迟，还是由于肿瘤出于局部晚期不能切除，或在新辅助治疗前存在微转移病灶。即使没有新辅助治疗，延迟手术对预后和生存的影响数据也不尽相同。一项国家癌症数据库(NCDB)研究表明，确诊后8周或更长时间的延迟治疗与病理分期上升风险增加、30天死亡率增加和中位生存降低相关在IIIA期(T1-3-N2)NSCLC患者中，新辅助放化疗后6周以上接受手术的患者OS显著降低，在I-II期NSCLC患者中，手术延迟90天并不影响OS。在一项回顾性研究中，从肿瘤发现到手术切除的中位时间为98天，与肿瘤生长无显著相关性。在另一项对NSCLC手术的10年回顾性研究中，从初次会诊或肺癌症状出现到手术之间的中位间隔是天，从初次接触医生到手术之间的中位间隔是82天，对预后没有不利影响。最常见的延迟手术包括了心脏检查、分期和戒烟术前检查中的这些因素。应理想地纳入研究筛选、入组和给药的时机，外科或多学科诊疗临床研究协调员旨在减少新辅助试验切除前的时间，新辅助免疫治疗后的最佳手术时机尚不确定。为了减轻延迟切除对生存的潜在影响，大多数2期新辅助ICI研究计划在治疗2-4周期后的3-6周切除(表2)。在一些2期新辅助ICI试验中，延迟切除被定义为计划外手术。但新辅助ICI术后计划手术的窗期差异很大或未被报道(表2)。在新辅助atezolizumab的LCMC3研究中，11%(10/90)的患者手术延迟超过10天方案规定的窗期，平均11天(范围1-39)延误的原因是2例甲状腺功能减退和肺炎。在两项关于IIIA期NSCLC新辅助化疗或放化疗的大型NCDB研究中，新辅助治疗后6周内进行手术对生存率没有影响。
尽管外科医生可能担心TRAEs或PD会推迟或取消潜在的治疗手术，在2期新辅助免疫治疗研究中，82%或更多的患者接受了手术(表2和3)。这与西南肿瘤组(SWOG)S研究中接受手术的新辅助化疗患者(例中例)的93%具有对比性在SWOGS中，10%(17例患者)没有进行手术切除，4%(6例患者)在手术时发现PD,2%(3例患者)死亡。
在2期新辅助免疫治疗研究中，由于PD术中由新辅助ICI或ICI-CT后发生在0-10%的病人(表2)。这些利率是与那些在3新辅助化疗期试验(4%(名患者的6)SWOGS例(12)和10%SAKK肺癌项目小组研究)。新辅助治疗后未接受手术的患者比例(术前不能切除)2期新辅助ICI研究(0-13%)和ICI-CT研究(0-18%;表3)。在SWOGS和SAKKLCPG新辅助化疗试验中，10%(17/)和18%(21/)新辅助治疗的患者未接受手术。
新辅助ICI术后切除术可能会增加术中技术难度，因为周围肺门/阻滞纤维化和相关的淋巴结融合，这可能使54%(7/13)的患者由计划的胸腔镜或机器人手术中转为开胸手术的原因。虽然这可能与原发肿瘤和受累淋巴结的炎症治疗反应有关，但在诱导化疗特别是放化疗后也可以观察到然而，在迄今为止最大的ICI单药治疗试验中，LCMC3研究报告的转化率为15%(15/)，这表明肺门/周围阻滞纤维化和淋巴结融合的影响可能小于最初在较小的研究中看到的影响。从手术到辅助治疗的过渡是有困难的。安大略省癌症登记显示，手术后辅助化疗的中位时间为8周，35%(例患者中有例)在术后10周开始全身治疗在一项回顾性NCDB观察研究中，32%(例患者中有例)在术后8周接受了辅助化疗和GT与这些从手术过渡到辅助治疗的困难和延迟相比，新辅助治疗方法确保大多数患者将立即开始全身治疗。
新辅助ICI-CT的3期试验
一些3期新辅助ICI-CT试验正在可切除NSCLC患者中进行，以评估ICI，包括atezolizumab(IMpower)、durvalumab(AEGEAN)、派姆单抗(KEYNOTE-)、nivolumab伴/不伴ipilimumab(CheckMate)和nivolumab(CheckMate77T;表1)。AEGEAN是唯一包含EGFR突变患者的3期研究，在该队列中评估ICI-CT的疗效将是一项有趣的研究。所有但一项研究(CheckMate)在试验设计中包括了辅助免疫治疗。因此，将CheckMate作为新辅助ICI-ct术后辅助ICI预后影响的对照。新辅助ICI的良好反应提供了继续免疫治疗和避免标准护理辅助化疗的选择。辅助治疗或最佳支持治疗的类型可能会影响生物标志物或替代终点与PFS/OS终点之间的相关性。佐剂ICI可能有助于持续免疫应答，并可能提高生存率。ICI相对改善的*性谱表明，与化疗相比，辅助ICI可能具有更好的耐受性和更早的术后启动时间。CheckMate是唯一一个以pCR而非MPR为主要终点的3期研究;早期的报告表明这一终点已经达到放疗联合新辅助ICI-CT有改善病理回归的潜力，但其作用仍有待确定，特别是考虑到IIIA期NSCLC的异质性(补充表1)
ICI的生物标志物
在转移性NSCLC试验中，PD-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB)是ICI疗效的生物标志物，在PD-L1表达和治疗反应之间观察到很强的相关性。肺癌中体细胞肿瘤突变的频率差异很大，因为吸烟者肿瘤的TMB高于非吸烟者，在一些转移性NSCLC研究中，高TMB与ICI疗效更好相关。然而，在二期新辅助ICI研究中，PD-L1表达和TMB作为肿瘤病理回归的预测因子存在差异，且与ICI疗效的关系尚不清楚(表4)。PD-L1表达水平或TMB是否能预测可切除NSCLC中新辅助ICI的疗效尚不清楚。这些2期ICI-CT研究由于缺乏对照武器和患者群体小而受到限制，这减少了相关研究所需的足够的生物标本库。来自大型3期研究的生物标志物数据可能有助于识别最有可能从新辅助ICI获益的患者。
ctDNA在可切除NSCLC中的应用
肿瘤细胞坏死或凋亡后释放到血浆中的循环肿瘤DNA(ctDNA)与肿瘤的位置、大小、坏死和血管分布有关。早期NSCLC检测ctDNA的预测指标包括非腺癌组织学、坏死、增殖指数升高和淋巴血管浸润外周血ctDNA有可能减少早期癌症侵袭性活检的使用尽管ctDNA的应用仍处于探索阶段，但它有潜力在术前、术后或放射学证据显示复发前识别微转移性疾病，从而识别需要新辅助或辅助全身治疗的患者。对于局限性I-III期NSCLC，局部治疗后的ctDNA检测被称为分子残留病(MRD)，在一线放疗或手术加或不加化疗后。52在大多数患者中，它的检测早于影像学进展。而ctDNA是阴性或可疑扫描患者预后的可靠预测指标。ctDNA有潜力确定哪些患者可以通过单纯切除而治愈。ctDNA动力学可以作为治疗早期ICI治疗反应的生物标志物:在巩固ICI期间ctDNA浓度下降的患者比那些ctDNA水平升高的患者有更好的预后最后，术后血浆的ctDNA分析显示了辅助化疗耐药性的证据，并提示哪些患者可能经历NSCLC的复发
如果发现ctDNA清除与MPR、无病生存或OS相关，当用于患者选择和作为替代终点时，该生物标志物也可能减少新辅助试验的持续时间在一项2期新辅助nivolumab研究中，ctDNA清除与部分病理反应(肿瘤负荷降低30%)之间的关联表明，ctDNA可能有潜力作为反应的生物标志物然而，在早期疾病患者中检测ctDNA的固有困难限制了其作为生物标志物的应用。在腺癌患者中，预处理ctDNA的检出率可能会降低如果肿瘤没有脱落DNA，或者ctDNA水平低于现有平台的检测限，MRD患者可能会出现假阴性结果进一步优化技术和提高检测ctDNA在早期疾病中的敏感性有待研究，目前，ctDNA作为一种生物标志物仍是临床试验的探索性终点。
评论
无论是否进行化疗，新辅助免疫治疗都有很大潜力改变可切除NSCLC的治疗格局。目前正在评估多种ICI，但迄今为止，没有一种被批准用于早期NSCLC。诱导方法有几个优点，但值得注意的是，评估ICI反应的替代生物标志物，如肿瘤病理消退或降分期，只能在术前研究中进行。鉴于病理缓解是新辅助化疗研究中出现的替代疗效指标，新辅助ICI值得验证。MPR和pCR有可能缩短临床试验时间和加速新药开发，但MPR或pCR是否将是更好的生存预测指标仍有待确定。
IIIA期NSCLC新辅助化疗或放化疗的大型研究显示，在新辅助治疗后6周内手术对生存没有影响，I-II期NSCLC患者从诊断到手术延迟90天不影响OS。在这种情况下，大多数ii期新辅助ICI研究计划在2-4个治疗周期后的3-6周切除，ae相关的手术延迟并不常见。二期临床研究表明，新辅助ICI和ICI-CT是安全有效的。单独使用新辅助ICI的病理回归是适度的，但将ICI与化疗联合使用增加了影像学和病理缓解率，证实了这些发现在3期试验中得到了证实。PD-L1状态、TMB和ctDNA有可能改善患者选择、预测治疗结果、定义微转移性疾病和确定切除后MRD，但这些生物标志物需要在大型3期研究中对传统临床终点进行验证。优化ctDNA检测的敏感性和特异性将是重要的，如果使用ctDNA来选择那些单手术即可治愈的患者，以避免对新辅助或辅助全身治疗的需要。
IIIA期NSCLC新辅助化疗或放化疗的大型研究显示，在新辅助治疗后6周内手术对生存没有影响，I-II期NSCLC患者从诊断到手术延迟90天不影响OS。在这种情况下，大多数ii期新辅助ICI研究计划在2-4个治疗周期后的3-6周切除，AE相关的手术延迟并不常见。二期临床研究表明，新辅助ICI和ICI-CT是安全有效的。单独使用新辅助ICI的病理回归是适度的，但将ICI与化疗联合使用增加了影像学和病理缓解率，证实了这些发现3期试验中得到了证实。PD-L1状态、TMB和ctDNA有可能改善患者选择、预测治疗结果、定义微转移性疾病和确定切除后MRD，但这些生物标志物需要在大型3期研究中对传统临床终点进行验证。优化ctDNA检测的敏感性和特异性将是重要的，如果使用ctDNA来选择那些单手术即可治愈的患者，以避免对新辅助或辅助全身治疗的需要。
编者
免疫新辅助，NSCLC未来之光
