北京手足癣医院网站 https://m-mip.39.net/disease/mipso_8598871.html导读
肺和胸膜的肉瘤样肿瘤病理诊断非常困难，具体需要考虑多种原发及转移性肿瘤的鉴别。其中某些肿瘤类型，如转移性恶性黑色素瘤、某些肉瘤，可通过免疫组化及分子检测而相对容易的鉴别出来，但肉瘤样癌、肉瘤样间皮瘤并无特异性表现，因此明确诊断常非常困难。遗憾的是，病理医师的重要诊断手段-免疫组化在肉瘤样间皮瘤和肉瘤样癌之间也有显著重叠，比如二者一般均表达CK；其他间皮标记如calretinin、WT1、CK5/6、D2-40在肉瘤样间皮瘤中一般为阴性、或仅为局灶阳性；与此类似，癌的标记如MOC31、BerEp4、多克隆CEA、TTF1、p40在肉瘤样癌中一般也为阴性。因此，寻找可以可靠鉴别二者的免疫组化标记就变得极有价值。
最近有两项研究表明，MUC4和GATA3有望用于上述情况下的鉴别诊断。第一项研究发现，肺肉瘤样癌大部分都是MUC4阳性，而肉瘤样间皮瘤则为阴性；另一项研究则发现，GTAT3阳性常见于肉瘤样间皮瘤，而在肺肉瘤样癌中均为阴性。鉴于上述研究内容均为小规模，因此美国梅奥医学中心Terra等人对此问题做了进一步研究，相关文献提前在线发表于美国病理学家协会(CollegeofAmericanPathologists，CAP)官方期刊《ArchivesofPathologyLaboratoryMedicine》。为帮助大家更好的掌握相关内容，我们将该文要点编译介绍如下。
该研究选择梅奥医学中心-年间病理档案，从中检索出肉瘤样间皮瘤、促纤维结缔组织增生性间皮瘤病例，并加做免疫组化AE1/AE3、BerEp4、WT1、calretinin、TTF1、p40。所有形态学、临床、免疫组化特征有所不符的病例均排除在外，最终纳入64例肉瘤样间皮瘤病例，均有胸膜广泛受累且组织病理学表现典型；其中13例（20%）为促纤维结缔组织增生组织学表现。免疫组化方面，所有病例均弥漫阳性表达AE1/AE3，不表达BerEp4、p40。有59例（88%）至少局灶阳性表达WT1，27例（40%）阳性表达calretinin。有4例（6%）其他表现均为典型肉瘤样间皮瘤的病例出现了TTF1的局灶阳性，但考虑形态学和免疫组化具体表现，判定为非特异性着色，因此这4例也纳入了本研究。
同一时间段内病理档案同时检索出32例肉瘤样癌，其中具体包括23例多形性癌、5例梭形细胞癌、4例癌肉瘤。其中大部分病例（n=20，63%）至少局灶有可识别的非小细胞癌形态学表现（15例为腺癌、3例为鳞癌、2例大细胞未分化癌）。所有病例均有肺实质受累，2例有胸膜累及。该组病例此前已进行过广泛免疫组化检测，具体包括间皮标记、间质标记、多种CK标记、TTF1并加做了p40。总体来说，所有病例至少局灶阳性表达CK，大部分至少局灶阳性表达TTF1（20/32，63%）、napsin（13/32，41%）或p40（10/32，31%）。
上述病例进行免疫组化MUC4、GATA3免疫组化检测，并按照阳性肿瘤细胞的比例进行半定量结果判读。阳性肿瘤细胞比例不足10%记为局灶阳性，阳性肿瘤细胞比例10%-50%记为部分阳性，阳性肿瘤细胞比例大于50%则记为弥漫阳性。
该组病例中，两种不同病变的患者年龄分布及年龄中位数均相似；两组肿瘤均为男性多见，但在肉瘤样间皮瘤中更为明显（86%为男性）。这方面细节及所用抗体资料等，请参阅原文。
MUC4和GATA3免疫组化结果分析，MUC4在肉瘤样癌中阳性率为38%，在肉瘤样间皮瘤中阳性率为3%；GATA3在肉瘤样癌中阳性率为47%，在肉瘤样间皮瘤中阳性率为98%。总体说来，肉瘤样间皮瘤中GATA3阳性、MUC4阴性者为95.5%，MUC4阳性、GATA3阴性者为1.5%；肉瘤样癌中GATA3阳性、MUC4阴性者为34.5%，MUC4阳性、GATA3阴性者为25%。更多统计学数据详见原文。
进一步细节分析，12例MUC4阳性肉瘤样癌中有5例为弥漫阳性，6例为部分阳性，1例为局灶阳性。MUC4阳性的肉瘤样癌中有3例仅在肉瘤样区域有着色（1例为弥漫性、2例为部分阳性）；其他9例在肉瘤样区域和更为典型的非小细胞癌区域有着色。
图1.肺肉瘤样癌，免疫组化MUC4在肉瘤样成分中弥漫、强阳性表达实例。
将肉瘤样区域和非小细胞癌区域分别考虑，则有1例两种成分的着色结果相似，4例在两种成分均有着色、但非小细胞癌区域阳性更为显著（上皮成分为弥漫阳性（3例）或部分阳性（1），肉瘤样成分为局灶阳性（2例）或部分阳性（2例）），4例仅在上皮成分阳性（1例弥漫性、2例部分阳性、1例局灶阳性）。
图2.肺肉瘤样癌中MUC4弥漫强阳性实例（上），以及自非小细胞癌成分移行至肉瘤样区域时MUC4表达缺失的实例（下）。
64例肉瘤样间皮瘤中仅有2例为MUC4阳性，1例为部分阳性、1例为局灶阳性。总体而言，MUC4对于肉瘤样癌诊断的敏感性和特异性分别为38%、97%。
图3.肉瘤样间皮瘤中仅有2例表现为MUC4阳性，1例为局灶阳性（B），1例为局灶部分阳性；而这2个病例均为GATA3阳性，1例为部分阳性，1例为弥漫阳性（C）。
绝大部分（98%）肉瘤样间皮瘤都会有一定程度的GATA3阳性，且大部分病例为弥漫强阳性。有42例为弥漫着色，16例为部分着色，5例为局灶着色。32例肉瘤样癌中，有15例（47%）为GATA3阳性，且大部分病例（12例）为部分或局灶着色。如果所有阳性情况都考虑在内，则GATA3诊断肉瘤样间皮瘤的敏感性和特异性分别为97%、53%。
图4.肉瘤样间皮瘤，侵犯胸壁骨骼肌，免疫组化GATA3在肿瘤细胞的细胞核呈弥漫强阳性；该例MUC4阴性。
明确诊断为肉瘤样癌的病例中，有12例具有GATA3的部分阳性、或弱阳性，但这12个病例均位于肺实质，且有些具有非小细胞癌成分（n=5），或免疫组化表达TTF1（n=7）、p40（n=6）、MUC4（n=3）。鉴于肉瘤样间皮瘤中GATA3弥漫阳性比例较高，因此MUC4阳性的3个病例明确诊断需非常扎实的证据。在该研究中，一例的病变部位、肺癌常见突变、转移情况等均高度提示肺癌；此外患者并无乳腺或尿路原发肿瘤的证据。第二例GATA3的表达为强阳性，且患者具有肺实质和胸膜的受累，因此诊断更为困难；但该例TTF-1弥漫阳性，且表达广谱CEA，因此支持肉瘤样癌诊断。第三例中GATA3为强阳性，且在肺实质受累的基础上还有广泛胸膜受累，其余免疫组化指标仅有广谱CK阳性而无其他癌或间皮标记的表达，未检出肺癌常见突变；但本例形态学特征倾向于癌，具有较大的显著核仁、显著多形性，根据GATA3阳性、并结合疾病分布，本文原作者倾向于这一例可能是肉瘤样间皮瘤。如果将这一例归为肉瘤样间皮瘤，且仅将GATA3弥漫着色视为阳性，则GATA3弥漫阳性诊断肉瘤样间皮瘤的敏感性和特异性分别为66%、94%。
图5.上文所述第二例肉瘤样癌，GATA3为细胞核弥漫强阳性（B），同时TTF1强阳性（C）而MUC4阴性。
小结
肺的肉瘤样癌为低分化、非小细胞型肺癌，但含有至少10%的肉瘤或肉瘤样分化（梭形和/或巨细胞型）成分。胸膜的肉瘤样间皮瘤为发生于间皮细胞的低分化恶性肿瘤，也具有梭形细胞或间质形态。这两种肿瘤组织学表现均为高级别，无特殊形态学特征，因此鉴别诊断高度依赖于临床及影像学，而这两点在某些病例中又非常模糊。尽管二者在病因方面有一定差异，比如肉瘤样癌的主要危险因素是吸烟，而肉瘤样间皮瘤一般与石棉接触有关，但这却很难用于鉴别诊断。不过，鉴于治疗方案有显著差异，加之靶向治疗对精准诊断的要求，准确鉴别二者意义重大。
本研究结果表明，GATA3弥漫阳性，则倾向于胸膜肉瘤样间皮瘤的力度超过肺肉瘤样癌的力度，后者仅罕见GATA3弥漫阳性；GATA3部分或局灶阳性对于二者鉴别并无帮助。相反，MUC4阳性对于肺肉瘤样癌的特异性要超过肉瘤样间皮瘤，但本研究中数据表明这一点并不非常敏感。MUC4多为局灶及部分表达、在肉瘤样区域的着色缺失或减弱，更是限制了这一指标的意义，尤其对于小活检标本更是如此。
参考文献
TerraSBSP,RodenAC,AubryMC,YiESJ,BolandJM.UtilityofImmunohistochemistryforMUC4andGATA3toAidintheDistinctionofPleuralSar
