北京重点青春痘医院 http://pf.39.net/bdfyy/zjft/210418/8860371.htmlRET基因融合发生在大约1％至2％的未选择的NSCLCs中.往往发生在年龄小于60岁的患者中，既往轻度吸烟者或不吸烟者，早期淋巴结转移和低分化.RET融合可能与EGFR，HER2，BRAF和KRAS相互排斥，当同时出现EML4-ALK和ROS-1基因重排时，这些融合可能靶向驱动突变。
Vandetanib是口服的活性小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，其抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR），人表皮生长因子受体2，表皮生长因子受体（EGFR）和RET，并被FDA批准对甲状腺髓样癌进行治疗[14]。以往在非小细胞肺癌患者中使用Vandetanib的试验没有检测或选择RET突变或融合的患者，因此，Vandetanib在NSCLC亚群中的临床疗效目前尚不清楚。
在这里，我们描述了具有已知RET融合的NSCLC患者，其被RET抑制剂vandetanib治疗并且获得持续超过5个月（在本文提交时）的戏剧性反应。
案例报道：
一名36岁的亚裔女性从未吸烟，患肺腺癌并有RET重排（CCDC6-RET融合），被发现有广泛的转移性肺癌，呈现出右颈部肿块和无数转移性肺结节。颈部和胸部（CT）显示右侧锁骨上区域，右颈后三角和右内颈淋巴结较大，右锁骨上区域最大淋巴结1.5cm。发现无数非钙化双侧肺结节，右上叶最大为1.3厘米，纵隔淋巴结肿大，其中包括1.9厘米的前气管节点和1.3厘米的肺门窗节点。
右颈淋巴结的切除活检显示转移性分化不良的腺癌。免疫组织学研究显示恶性细胞中存在甲状腺转录因子-1和napsinA阳性染色，甲状腺球蛋白，配对盒基因8（PAX8），乳腺球蛋白，雌激素和孕酮受体阴性染色。图1中所示的是肿瘤组织学外观的苏木精和伊红染色切片（图1A），一种显示napsinA的强细胞质阳性的免疫组织化学制剂（图1B），一种证明甲状腺球蛋白缺乏表达免疫组织化学方法的（图1C）。肿瘤的组织学特征，以及转录因子-1和napsinA的强阳性和甲状腺球蛋白和PAX8的阴性染色均支持转移性肺腺癌的诊断.
Fig1.
患者开始用EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼进行治疗同时等待EGFR的肿瘤DNA测序分析，后来没有发现EGFR突变。2个月后复查病灶稳定。然而，由于耐受性差，治疗改为卡铂，培美曲塞和贝伐珠单抗，转移病灶初步轻度改善，但由于疾病进展在9个月后停药。接下来的患者接受抗白细胞介素-1单克隆抗体的临床试验，再次因为疾病进展在2个月后停止治疗。
患者年8月，对颈淋巴结肿瘤样本进行FoundationMedicine（Cambridge，MA）的二代测序揭示了CCDC6-RET融合，这是一种已知的RET重排，已被描述在肺腺癌和其他癌症中。这种改变是由染色体10上的18.-Mb反转引起的，其中在RET内含子11和CCDC6内含子1内具有70个嵌合读数，产生预测的结构内CCDC6-RET融合（图2;Ex，外显子;PKI酶，蛋白激酶）。在EGFR，ERBB2，BRAF，KRAS，ROS1或ALK中没有检测到基因组改变
Fig2.
在检测到CCDC6-RET融合后，患者接受了5mm的右甲状腺结节的细针抽吸活检，以排除甲状腺髓样癌（一种在大约50％的患者中都会发生RET突变的疾病）的可能性。甲状腺结节稳定1年以上，降钙素水平正常。甲状腺结节活检显示少数分化不良的腺癌，与患者原发性肺肿瘤转移相适应。在这种甲状腺活检样本中没有足够的组织进行免疫染色，但原始颈淋巴结活检中存在napsinA以及PAX8和甲状腺球蛋白的两种高度敏感的甲状腺相关标志物的阴性染色支持排除甲状腺癌作为原发病灶的诊断。
然后，患者开始使用以vandetanib，一种靶向RET，EGFR和VEGFR的多激酶抑制剂，以每天mg的剂量口服，标签外用途，作为RET突变NSCLC的标准治疗。
在治疗6周后，第一次重新进行的CT扫描显示患者左锁骨上的大肿块和无数肺结节有显着的反应。11周后CT扫描确认了反应，降低了76％。患者大的左上锁骨质量从基线4.4厘米（图3A;金圆圈表示）17周时下降到1.0厘米（图3B），大部分无数小肺结核完全消退（图3A和3B）。
Fig3.
该治疗开始后4个月，该病例被报道，随后患者继续接受vandetanib治疗。在治疗的第三个月期间出现腹泻和腹部绞痛而将剂量减少至每天mg，然后减至每天mg。在抗腹泻药物（包括洛哌丁胺和二苯甲酸盐/阿托品）的方案后，剂量成功地升高到mg/天，具有良好的耐受性。
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附.NSCLC靶向治疗相关的突变频率。
基因变化在非小细胞肺癌出现频率AKT1突变1%ALK重排3–7%BRAF突变1–3%DDR2突变~4%EGFR突变10–35%FGFR1扩增20%HER2突变2–4%KRAS突变15–25%MEK1突变1%METa扩增2–4%NRAS突变1%PIK3CA突变1–3%PTEN突变4–8%RET重排1%ROS1a重排1%
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