文献
今日分享一篇发表在LungCancer杂志年5月刊的文献,通讯作者是日本东京医科大学胸外科的YoshihisaShimada教授。
前言
肺癌是世界范围内癌症相关死亡的最常见原因。然而,最近在早期发现和治疗方面的进展并没有显著提高治愈率。这可能与早期肺癌可以直接侵入附近组织并通过循环和淋巴系统转移有关。临床上疑似淋巴结转移的常规评估标准为胸部CT显示淋巴结肿大,PET/CT显示最大标准化摄取值(SUVmax)较大。然而,灵敏度并不是很高。因此,为进一步临床诊断,还需对疑似淋巴结进行EBUS穿刺活检确诊。
尽管越来越多的患者被诊断为临床I期非小细胞肺癌(NSCLC),但在根治性肺切除术后,发生病理淋巴结转移的风险约为15%。淋巴系统由淋巴结和淋巴管组成。淋巴结转移(pN)是切除后NSCLC患者的一个重要预后因素,pN1疾病5年生存率为49%,pN2疾病为36%,pN3疾病为20%。淋巴管内肿瘤细胞被称为淋巴管侵犯(Ly),它增加了微转移的风险,并在淋巴结转移中起关键作用。此外,淋巴管可以提供一个途径,即使在没有检测到Ly或淋巴结转移的情况下,也能检测到肿瘤细胞的扩散。一些研究表明,尽管Ly是一个可选项,评分为LX、L0和L1,但在TNM分期系统中未被考虑,但无论淋巴结是否转移,Ly都是一个独立的不良预后因子。因此,需要进一步的研究来阐明Ly状态的预后相关性。本研究旨在评估pN和Ly状态是否与临床N0NSCLC手术切除患者的预后相关。
摘要
目的
淋巴管浸润(lyaticvesselinvasion,Ly)在淋巴结转移(pathologicallymphnodemetastasis,pN)中起着至关重要的作用,我们认为pN+Ly+的NSCLC患者与淋巴系统有很高的亲和力。本研究评估了临床淋巴结阴性(N0)非小细胞肺癌(NSCLC)术后pN+和Ly+患者的预后。
方法
本研究回顾性分析了年1月至年12医院接受R0肺叶切除、系统性淋巴结清扫术的例临床N0期III期NSCLC患者。根据pN、Ly状态分为4组。采用单变量和多变量分析来确定与不良无复发生存(RFS)和pN+Ly+相关的因素。
结果
Kaplan-Meier曲线显示pN–Ly-患者的5年RFS率为90.8%,pN-Ly+患者为55.6%,pN+Ly-患者为63.4%,pN+Ly+患者为41.3%。相对于pNLy-和pNLy+组,pNLy+组更多见远处转移和淋巴结复发(p=0.)。多变量分析显示pN和Ly状态与RFS独立相关,而实体肿瘤大小和SUVmax与pN+Ly+状态独立相关。肿瘤直径1.8cm,SUVmax3.55的患者pN+Ly+比例为17.2%。
结论
pN和Ly状态是临床N0期III期NSCLC患者的独立预后因素。伴有pN+和Ly+的疾病与远处转移和淋巴结复发率增加有关。
讨论
本研究揭示了几个重要的发现。首先,在临床N0NSCLC患者中,20.8%的腺癌和32.6%的非腺癌中观察到Ly。其次,在这些病例中,pN+Ly(8.0%)在腺癌患者中比pN+Ly(3.8%)更常见,尽管在非腺癌患者中仅观察到轻微的差异(10.0%vs.8.5%)。第三,pN和Ly是独立的预后因素,pN+Ly+与更高复发率和更差的生存率相关。在腺癌患者中,pN+Ly+40%的总复发和20%远处复发有关。在非腺癌患者中,pN+Ly+与50%的总复发和30%远处复发相关,其中20%为淋巴结复发。第四,pN+Ly+与实体肿瘤大小、肿瘤SUVmax、年龄、性别和吸烟情况有关。第五,SUVmax和实体肿瘤大小寸组合与pN+Ly+的关联比单独的两种模态参数更准确。实体肿瘤直径1.80cm,肿瘤SUVmax3.55的患者中有17.2%为pN+Ly+。
先前的研究表明,Ly与淋巴结受累风险增加、转移不良结局和长期生存有关。MIMA等报道了6.7%的临床T1N0M0腺癌患者有淋巴结转移,pN+患者Ly+的发生率很高(68%)。研究还发现,Ly仅能独立预测pN+患者的RFS,pN+Ly+患者的预后较pN+Ly患者差,这与我们的结果一致。淋巴管有一层很薄的基膜,没有支撑肌肉连接血管和淋巴结,淋巴结在这里被过滤。此外,原发肿瘤附近的淋巴管是转移癌细胞的逃逸途径,转移癌细胞可转移至区域淋巴结,Ly多伴随pN+疾病。然而,病理诊断约有30%的病例(在以前的研究和本研究中)未能发现Ly,尽管这并不一定意味着没有Ly。这一发现是因为基于切片的病理评估可能受到取样方法的限制,以及无法在其固有的三维背景下呈现可视化组织结构。然而,pN+Ly+疾病可能表明较多的Ly+和pN+。本研究中pN+Ly+群体预后较其他群体差的可能原因与肿瘤淋巴流量与转移能力关系的分子机制有关。肿瘤淋巴管在肿瘤进展过程中具有复杂而矛盾的功能。例如,肿瘤细胞产生促进淋巴管生成的因子,如血管内皮生长因子C,可诱导转移扩散。此外,高浓度的血管内皮生长因子C、淋巴管密度增加和淋巴结转移及不良预后有关。然而,淋巴管也提供了一个调节对癌症的免疫反应和限制转移的治疗靶点,作为免疫细胞从外周组织可以通过淋巴网络导航到区域淋巴结,以刺激免疫反应。本研究显示,相对于其他组,pN+Ly+与更高的淋巴结转移率和远处复发率相关。因此,pN+Ly+患者可能受益于进一步行强化辅助治疗和强化随访,即使在目前的研究中,pN+Ly+患者的辅助治疗与RFS无关(数据未显示)。
完整和功能良好的肿瘤淋巴系统可能有助于提供抗肿瘤治疗,包括免疫检查点抑制剂,阻断淋巴管介导转移的分子靶点可能是治疗这些肿瘤的有前途的策略。据报道,Ly对肺腺癌和鳞状细胞癌的预后价值各不相同。Kinoshita等报道Ly是腺癌的独立预后因素,而不是鳞状细胞癌的预后因素。然而,Masuda等报道了中度和重度Ly独立预测肺鳞状细胞癌的不良预后。根据肿瘤浸润周围间质组织的形态学表现,他们发现肺鳞状细胞癌有两种组织学模式,并且肿瘤浸润的肺鳞状细胞癌与静脉浸润、硬化间质类型和较差的术后生存显著相关。这可能是Ly+非腺癌患者预后差于Ly+腺癌的潜在原因。本研究显示,无论组织学类型如何,Ly预测预后较差,而在非腺癌患者中pN+Ly+与术后更高的转移的可能相关。由于这两种肿瘤的生物学行为应该存在显著差异,需要进一步的研究来阐明淋巴系统在这两种肿瘤中的作用,以及作为联合治疗策略的潜力。本研究显示,在所有的腺癌患者和非腺癌患者中,pN+Ly+与实体肿瘤大小和肿瘤SUVmax显著相关,而在非腺癌患者中与肿瘤SUVmax显著相关。据我们所知,这是第一个确定肺腺癌和非腺癌临床N0病例中预测pN+Ly+的术前因素的研究。在这种情况下,PET/CT和高分辨率CT联合使用能够很好地识别包括Ly在内的病理侵袭性因素,并预测早期NSCLC患者的预后。因此,需要进一步的研究来明确哪些参数可以预测淋巴系统的高亲和力,并创建可能受益于系统性淋巴结清扫后强化辅助化疗的患者亚组。
总之,本研究显示在临床N0NSCLC患者中pN和Ly状态是重要的预后因素,pN+Ly+与更高的远处复发和淋巴结复发有关。术前采用高分辨率CT联合PET/CT对pN+Ly+进行评估,有助于指导手术策略的选择和强化辅助化疗。
编者
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