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前言
肺癌是美国和全世界癌症致死的首要原因。80%以上的肺癌分型为非小细胞肺癌（NSCLC）。尽管分子定义的非小细胞肺癌患者某些亚组的诊疗取得了重大的进展（如表皮生长因子受体EGFR突变，ALK重排的非小细胞肺癌），绝大部分患者的预后仅有少许的提升。很显然，传统化疗已经到了平台期，化疗和血管生成抑制剂贝伐单抗联合的时候，附加的获益也非常小。
本文将回顾使用免疫检查点抑制剂治来治疗进展的NSCLC的免疫治疗的新兴角色。
理论基础
免疫治疗有别于传统的化疗，化疗主要是针对快速分裂的细胞；免疫治疗也有别于靶向治疗，靶向治疗是干扰驱动肿瘤细胞生长和侵袭的关键分子通路。
免疫治疗旨在：
协助免疫系统识别癌症是机体外来物
刺激免疫反应
减轻对肿瘤生长的免疫耐受的抑制
免疫治疗的手段是基于这一假设：免疫系统在恶性肿瘤的监视和清除中扮演着关键的角色，并且肿瘤进化出不同方式来逃避免疫系统。免疫治疗的基本原则和理论基础将分别讨论。
历史上，非小细胞肺癌（NSCLC）被认为是非免疫原性的，也就是说，不能诱导免疫肿瘤消亡。这种认识来源于使用如白细胞介素2（IL-2），干扰素，和卡介菌（BCG）来调节NSCLC患者的免疫系统的失败尝试。对免疫系统的进一步了解以及更好的药物研发技术的出现，新的减轻肿瘤免疫抑制的免疫药物已经作为管理晚期NSCLC的重要的一员了。
免疫激活和检查点抑制
需要采取几个步骤让免疫系统有效的攻击肿瘤细胞。包括对肿瘤的识别，肿瘤抗原递呈给T细胞，T细胞的激活，以及对肿瘤的直接攻击（图1）。
免疫识别是由抗原呈递细胞（APCs）启动的，例如转化和处理主要组织相容性复合体（MHC）分子的树突状细胞，这些分子在APCs的表面有表达。这个过程引发了SPCs上B7.1和B7.2的表达，并迁徙到淋巴结中。
在淋巴结中，通过与抗原特异性的T细胞受体作用，APC细胞把肿瘤抗原递呈给静息T细胞。如果B7.1或B7.2与CD28有附加的相互作用，就能激活T细胞并且离开淋巴结。
当激活的T细胞和肿瘤接触，并识别出与MHC相关的肿瘤上表达的抗原的时候，它释放出细胞溶解酶（穿孔素和颗粒酶）和细胞因子并迅速繁殖，细胞因子会召集免疫系统的其他成员。这导致肿瘤消亡和T细胞记忆的产生。这和其他的病*感染等致病过程中免疫系统起作用的过程是一样的。
存在着几个免疫检测点来抑制免疫反应，以防止有害的炎症和自身免疫。在恶性肿瘤的背景下，这种免疫检测点能被肿瘤“收买”，导致免疫耐受和恶性肿瘤的后续进展。非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验中针对的两个典型检测点是细胞*性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性死亡受体1（PD-1）(图1)。
CTLA-4主要调节早期T细胞的活动，并且在接触到抗原后上调T细胞(图1)。CTLA-4以更高的亲合性来和CD28竞争与B7.1及B7.2的结合，传递负面信号给T细胞并阻断B7.1/2和CD28的相互作用产生的共刺激信号，而这种相互作用是T细胞活化所需要的。
PD-1的抑制主要发生在肿瘤部位，和CTLA-4相反，CTLA-4主要作用于淋巴器官。PD-1上调活化的T细胞，当通过T细胞受体识别肿瘤时，PD-1与程序性死亡配体1（PD-L1）的配合能导致T细胞失活（图1）。现在认为肿瘤PD-L1表达的主要机制是肿瘤微环境中的炎症诱导，炎症主要由干扰素γ介导。另一种可能的机制是肿瘤致癌基因驱动的PD-L1肿瘤表达，和肿瘤炎症无关。
PD-1和PD-L1的抗体
使用免疫药物来治疗非小细胞肺癌（NSCLC）激动人心之处，主要来源于程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的拮抗剂抗体的临床研究结果，证实延长了化疗难治的转移性NSCLC患者的肿瘤缓解时间。
同时评估转移性NSCLC抗PD-1联合抗PD-L1抗体的随机临床试验正在进行中，其他的研究也在评估联合治疗的策略。其他的研究也在进行，以评估潜在的生物标志物对这种治疗的反应，尤其是肿瘤内的PD-L1表达情况。
当评估PD1和PDL1的抗体时，需要考虑不同配体/受体的相互作用。这包括PD-1和它两个已知的配体（PD-L1和PD-L2）的结合，PD-L1和B7.1的结合，B7.1可附加在活化的T细胞上表达。后者的相互作用（PD-L1和B7.1）也是抑制性的，导致T细胞失活。反向信号也能通过PD-L1抑制肿瘤细胞凋亡。此外，PD-1和PD-L1表达能在不同类型的免疫细胞上找到，阻断后效果也各不相同。
PD-1阻断抗体
Nivolumab–Nivolumab是PD-1的一种IgG4单克隆抗体拮抗剂，美国药监局（FDA）已经批准用于治疗晚期NSCLC鳞癌和NSCLC非鳞癌患者，这些患者在标准的铂类化疗过程中或化疗后出现了疾病的进展（无论肿瘤PD-L1蛋白表达如何）。
下面报告研究的是Nivolumab的静脉注射剂量3mg/kg的结果，FDA批准的给药剂量是每两周静脉注射mg，这和静脉注射剂量3mg/kg相似（6%的差异）（基于群体药代动力学分析和剂量/暴露反应分析）。
在铂类化疗之后
NSCLC鳞癌—在III期临床试验CheckMate中，个在初始治疗是铂类为基础的两药联合化疗中过程中或者化疗后出现了疾病进展的NSCLC鳞癌患者，随机分配接受Nivolumab治疗(3mg/kg每两周静脉注射)或者多西他赛治疗（按75mg/m2每三周静脉注射）。
总生存（OS）是这个临床试验的主要终点，对比接受多西他赛治疗，nivolumab治疗的患者总生存延长了(中位生存期OS9.2个月vs6.0个月;1年生存率42%vs24%，危险比
为0.59,95%CI0.44-0.79)。
Nivolumab的客观缓解率ORR（使用实体肿瘤反应评估标准[RECIST]，1.1版本）更高（20%vs9%），缓解持续时间也更长（nivolumab未达到vs多西他赛的8个月）
53%的评估样本上鉴别出来的PD-L1肿瘤表达至少为1%，没有影响nivolumab对比多西他赛生存获益。
对比多西他赛，nivolumab更少发生严重的（3级或以上）治疗相关的副作用（7%vs54%）。接受nivolumab治疗的5%的患者有发生不同级别的肺炎（1%的患者有3级或更高级别的肺炎）；多西他赛治疗的患者没有肺炎的报道，然而有1例治疗相关的间质性肺疾病死亡。
NSCLC非鳞癌—在III期临床试验CheckMate中，个在初始治疗的铂类化疗中或化疗后经历过疾病进展的NSCLC非鳞癌患者，随机分配接受Nivolumab治疗(3mg/kg每两周静脉注射)或多西他赛治疗（按75mg/m2每三周静脉注射）。表皮生长因子受体（EGFR）突变的或者间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的非小细胞肺癌患者之前可能已分别接受过EGFR或ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。
总生存（OS）是临床试验的主要终点，对比接受多西他赛治疗，nivolumab治疗的患者总生存延长了(中位生存期OS12.2个月vs9.4个月;1年生存率51%vs39%，18个月生存率39%vs23%，危险比
为0.72,95%CI0.60-0.88)。
吸烟状况亚组总生存分析表明，有吸烟史的患者接受nivolumab治疗比多西他赛的获益更大(n=,HR0.7,95%CI0.56-0.86)，但是在从未吸烟人群中，这两种治疗的总生存没有差别(n=,HR1.02,95%CI0.64-1.61)。
Nivolumab和多西他赛的客观缓解率ORR（[RECIST]，1.1版本）分别为19%vs12%。中位缓解持续时间分别为17个月和6个月。
55%的评估样本显示出了不同程度PD-L1肿瘤表达（肿瘤细胞染色阳性至少为1%），表达程度和nivolumab生存提升相关（当PD-L1的肿瘤细胞表达至少为1%时风险比HR如下：1%，HR0.59[p=0.06];5%,HR0.43[p=0.];和10%HR0.4[p=0.]）。无PD-L1肿瘤表达的患者，nivolumab组和多西他赛组生存相近。
10%nivolumab组的患者发生了严重的（3级或4级）治疗相关的副作用，多西他赛组的对应数据为54%。1%nivolumab组的患者发生了不同级别的肺炎，另外的1%有不同级别的间质性肺疾病；多西他赛组的患者没有肺炎或间质性肺疾病的报道。
入组了个经治的晚期NSCLC患者来评估nivolumab的早期临床试验长期随访结果已经出来了，54%的患者此前接受过至少3次系统性治疗。患者每两周接受1mg/kg,3mg/kg,或者10mg/kgnivolumab的治疗。
中位生存是10个月，生存率如下：1年生存率42%；2年生存率24%，3年生存率18%。
中位缓解持续时间为17个月，缓解率（RECIST,version1）为17%。另5%的患者有非常规的免疫模式反应（即初始生长后的肿瘤消退，或在其他部位持续缓解的同时有新病变的出现）。
对比非吸烟者，有吸烟史的患者缓解率更高，66个有至少5包年吸烟史的患者中30%的患者有缓解，然而11个少于5包年吸烟史的患者没有缓解（其中10个是从未吸烟者）。
一线用药设定—在III期临床试验CheckMate中，例PD-L1阳性表达的（肿瘤细胞PD-L1染色阳性至少为1%）、没有接受过系统治疗的晚期NSCLC患者随机分配接受nivolumab（(每两周3mg/kg）治疗或标准的一线铂类两药联合化疗。初步的结果如下：
对比铂类两药联合化疗，PD-L1肿瘤表达5%的患者接受nivolumab治疗后，主要的终点无进展生存期（PFS）并没有延长（中位PFS,nivolumab4.2VS化疗5.9个月，1年无进展生存率PFS24%vs23%，HR1.15,95%CI0.91-1.45）
对比铂类两药联合化疗，PD-L1肿瘤表达5%的患者接受nivolumab治疗后，总生存OS并没有延长（中位总生存期/1年总生存率，nivolumab14.2个月/56%vs13.2个月/54%;HR1.02,95%CI0.80-1.30）
PD-L1肿瘤表达5%的患者接受nivolumab治疗和铂类两药联合治疗的客观缓解率ORR分别为26%和34%。中位缓解持续时间分别为12.1个月和5.7个月。
18%nivolumab组的患者发生了严重的（3级或4级）治疗相关的副作用，铂类两药联合化疗组的患者对应数据为51%。5.2%nivolumab组的患者有不同级别的肺炎副作用，2.2%是严重的副作用；0.4%接受铂类两药联合化疗的患者有不同级别的肺炎副作用。
另外一个III期临床试验（CheckMate,NCT）目前正在进行中。对PD-L1表达阳性的晚期NSCLC患者，研究标准的一线铂类两药联合化疗对比nivolumab单药治疗或者nivolumab联合ipilimumab；在PD-L1表达阴性的患者中研究铂类两药联合化疗对比联合nivolumab；或者nivolumab联合ipilimumab。
Pembrolizumab—pembrolizumab是PD-1的一种IgG4单克隆抗体拮抗剂，美国药监局（FDA）已经批准用于治疗PD-L1表达（至少有1%的肿瘤细胞膜PD-L1染色）的经治的NSCLC患者，PD-L1表达由22C3pharmDx检测。Pembrolizumab也被批准用作肿瘤PD-L1表达50%且EGFR和ALK基因检测没有突变的转移性NSCLC患者的一线治疗。
铂类化疗后—在获得FDA批准剂量扩张的I期临床试验KEYNOTE-中，个晚期NSCLC患者（80%既往接受过治疗）接受了不同剂量的pembrolizumab静脉注射，每两周或三周一次，直到按照免疫相关反应标准(irRC)疾病进展或无法耐受*副作用为止。
客观缓解率为19.4%，中位持续缓解时间为12.5个月，中位生存期为12个月。在临床试验被要求所有的患者均要进行PD-L1的表达检测（使用Dako22C3PD-L1检测肿瘤细胞PD-L1染色≥1%）的修正后，有一个NSCLC患者队列已经入组。因此，绝大部分接受治疗的患者都有一定程度的PD-L1肿瘤表达。
对个经治的患者和个初治的进展NSCLC患者，结果如下：
缓解率：分别为18%和25%。
中位持续缓解时间：分别为10个月和23个月。
中位总生存期：分别为9.3个月和16个月。
缓解率和pembrolizumab的剂量以及治疗日程无关，在NSCLC鳞癌和非鳞癌中缓解率相似。
根据PD-L1肿瘤表达的结果如下：
1、至少50%的PD-L1表达（73例患者）：缓解率为45%；中位持续缓解时间为12.5个月。既往接受过系统性治疗的晚期NSCLC患者这一亚组（n=57）：缓解率为44%；无进展生存率为6.1个月；总生存期未到达。
2、1%到49%的PD-L1表达（例患者）：缓解率为16.5%；无进展生存期PFS为4.1个月。
3、无PD-L1表达（28例患者）：缓解率为10.7%；无进展生存期PFS为4个月
患者对治疗耐受良好，主要是低级别的*性反应，最常见的是疲劳，瘙痒，食欲下降。10%的患者有3级或更高级别的*性反应。18例患者患上了肺炎（3.6%），包括9例（1.8%）患者患上了3级或更严重的肺炎，其中一例死亡。
PD-L1的丰度（使用Dako22C3PD-L1检测）：KEYNOTE-临床试验筛选的例晚期NSCLC患者中，23.2%的患者肿瘤细胞PD-L1染色≥50%；37.6%的患者肿瘤细胞PD-L1染色在1%至49%之间；39.3%的患者肿瘤细胞PD-L1染色1%。3
随后，II/III期临床试验KEYNOTE-对超过个经治的晚期NSCLC患者（肿瘤PD-L1表达至少1%）随机分配pembrolizumab2mg/kg,pembrolizumab10mg/kg,或泰索帝治疗。对比泰索帝，接受pembrolizumab2mg/kg和10mg/kg的结果如下：
整个患者群的中位总生存提高（10.4个月和12.7个月vs泰索帝组的8.5个月，[HR0.71,95%CI0.58-0.88和0.61,95%CI0.49-0.75）
整个患者群中位无进展生存期PFS相似（所有组都是约4个月）
肿瘤PD-L1表达至少50%的例患者中位总生存和无进展生存PFS提高（接受2mg/kg和10mg/kgpembrolizumab治疗的患者，中位总生存期为14.9个月和17.3个月vs泰索帝组的8.2个月；中位无进展生存期PFS为5.0个月和5.2个月VS泰索帝组的4.1个月[HR分别为0.59,95%CI0.44-0.78和0.59,0.45-0.78]）
整个患者群的客观缓解率ORR(RECISTv1.1)(18%和18%vs泰索帝组的9%[对应p=0.和p=0.]）以及肿瘤PD-L1表达至少50%的患者(30%和29%vs8%[对应p0.0和p0.0])客观缓解率ORR更高
更少发生3级到5级治疗相关的副作用（分别为13%和16%，vs泰索帝组的35%）。5%和4%的分别接受2mg/kg和10mg/kgpembrolizumab治疗的患者有不同级别的肺炎，2%的患者5级肺炎；2%的接受泰索帝治疗的有不同级别的肺炎，1%的患者有3级到5级的肺炎。
一线治疗设定—在一个招募了个晚期NSCLC患者的III期临床试验中，研究对比pembrolizumab单药治疗（每三周静脉注射mg）和标准的铂类两药联合化疗，这些患者肿瘤细胞PD-L1染色至少为50%且没有为进展性疾病接受系统治疗。这个试验没有入组EGFR突变或ALK重排的患者。
对比接受标准的铂类两药联合化疗，接受pembrolizumab单药治疗的无进展生存PFS（主要的终点）延长了（中位无进展生存期10.3个月vs6个月，HR0.50,95%CI0.37-0.68）
对比接受标准的铂类两药联合，接受pembrolizumab单药治疗的总生存也延长了（HR0.60,95%CI0.41-0.89）
Pembrolizumab组和铂类两药联合组的客观缓解率分别为45%和28%，中位持续缓解率分别为12.1个月和5.7个月。
27%pembrolizumab组的患者产生了严重的（3级到5级）治疗相关的副作用，铂类两药联合组的相关数据为53%。5.8%pembrolizumab组的患者产生了不同级别的肺炎，2.6%是严重肺炎；和4%的分别接受2mg/kg和10mg/kgpembrolizumab治疗的患者有不同级别的肺炎，0.7%（1例患者）的接受铂类两药联合的患者产生了肺炎
个筛选出来进行肿瘤组织PD-L1评估的患者中，30%的患者肿瘤PD-L1表达至少为50%。
在一个招募例PD-L1非选择的、之前没有接受任何系统治疗的晚期NSCLC非鳞癌患者的II期临床试验中，研究对比Pembrolizumab（每三周2mg/kg或10mg/kg静脉注射）联合标准的一线化疗（每三周静脉注射卡铂和培美曲塞），和单独使用同样的化疗方案进行对比。单独接受卡铂和培美曲塞化疗的患者在疾病进展后允许单独接受pembrolizumab治疗（每三周静脉注射mg）。
pembrolizumab联合卡铂和培美曲塞化疗，以及单独接受卡铂和培美曲塞化疗的客观缓解率（主要终点）分别为55%和29%（估计治疗差异为26%，95%CI8%到42%）
Pembrolizumab联合卡铂和培美曲塞化疗的无进展生存期PFS延长了(中位PFS,13个月vs6个月;HR0.53,95%CI0.31-0.91).
39%接受pembrolizumab联合卡铂和培美曲塞化疗的患者产生了严重的（3级到5级）治疗相关的副作用，26%的单独接受卡铂和培美曲塞化疗的患者产生了严重的（3级到5级）治疗相关的副作用。3%接受pembrolizumab联合卡铂和培美曲塞化疗的患者产生了不同级别的肺炎（2%是严重肺炎）；单独接受卡铂和培美曲塞化疗的患者没有肺炎的报告。
两个III期临床试验KEYNOTE和，正在对比单独接受标准的铂类两药联合或标准的铂类两药联合联合pembrolizumab治疗，作为PD-L1非选择的晚期NSCLC患者的一线治疗（图1）。
PD-L1抗体阻断
Atezolizumab—Atezolizumab（MPDLA）是一种IgG1的拮抗剂PD-L1抗体，用于避免可能表达PD-L1的活化T细胞产生的抗体依赖性细胞介导的细胞*性作用（ADCC）。FDA已经批准治疗接受铂类化疗过程中或之后疾病进展的转移性NSCLC患者。EGFR突变或ALK遗传学改变的患者在接受atezolizumab治疗前应该接受了适当的靶向治疗，但仍有疾病进展。
铂类化疗之后—在一个招募名PD-L1非选择的晚期NSCLC患者的III期临床试验中，研究对比atezolizumab单药治疗（每三周1mg静脉注射）和标准的多西他赛挽救性化疗。患者按照组织学（鳞癌vs非鳞癌），PD-L1表达，以及既往化疗方案进行分组。
在首批招募的例患者中，对比多西他赛，接受atezolizumab治疗的患者总生存OS（主要终点）延长了（中位总生存13.6个月vs9.6个月，12个月和18个月的总生存率分别为55%和40%vs41%和27%；HR0.73,95%CI0.62-0.87），在55%的肿瘤细胞表达或肿瘤区域免疫细胞PD-L1染色至少为1%患者中总生存OS（主要终点）也延长了（中位总生存，15.7个月vs10.3个月；HR0.74,95%CI0.58-0.93)
atezolizumab对比多西他赛，无进展生存PFS没有延长（2.8个月vs4个月，HR0.95,95%CI0.82-01.10）
Atezolizumab组和多西他赛组的客观缓解率ORR分别为14%和13%。中位持续缓解时间分别为16.3个月和6.2个月。
15%接受atezolizumab治疗的患者产生了严重的（3级到4级）治疗相关的副作用，多西他赛组为43%。1%的接受atezolizumab治疗的患者产生了不同等级的肺炎，0.7%的患者有严重肺炎（3级到4级）。
在16%的肿瘤细胞表达至少为50%或肿瘤区域免疫细胞PD-L1染色至少为10%的入组患者中，atezolizumab组和多西他赛组的中位生存期OS分别为20.5个月vs8.9个月（分别对应HR0.41,95%CI0.27-0.64),客观缓解率ORR31%vs11%）
无论NSCLC的组织学如何，atezolizumab组对比多西他赛组，总生存OS延长了（非鳞癌NSCLC患者中位总生存OS15.6个月vs11.2个月；HR0.73,95%CI0.60-0.89;鳞癌NSCLC患者中位总生存OS8.9个月vs7.1个月；HR0.73,95%CI0.54-0.98）
Atezolizumab传统上作为单药治疗或联合铂类化疗在I/II期临床试验中进行研究，现在有早期的临床试验联合其他药物，包括厄洛替尼，Ipilimumab和其他的免疫药物进行研究。基于早期临床试验的令人鼓舞的结果，atezolizumab现在也在几个进行中的III期临床试验中被评估治疗既往没有接受系统治疗的晚期NSCLC患者。
Durvalumab—Durvalumab(MEDI)是一个lgG1的拮抗剂PD-L1抗体，一个精心设计的Fc结构域来消除durvalumab的效应功能（即补体调节的细胞*性作用和细胞介导的细胞*性作用ADCC）。I期剂量递增/扩张临床试验评估NSCLC队列每两周或三周接受durvalumab治疗结果已经得出，并表明肿瘤PD-L1的表达的患者效果更好。
例接受durvalumab治疗（每两周10mg/kg）的晚期NSCLC患者中，32例（16%）有部分或全部缓解（RECIST,version1.1）。88例NSCLC鳞癌患者的缓解率为21%；例非鳞癌NSCLC患者缓解率为13%。
例患者的PD-L1肿瘤表达可供分析。肿瘤细胞膜PD-L1染色至少为25%的定义为PD-L1阳性。接受每两周10mg/kgdurvalumab治疗的患者中，PD-L1阳性的患者缓解率为27%（84例患者中的23例），PD-L1阴性的缓解率为5%（92例患者中的5例）。
没有观察到剂量限制性*性。例接受每两周10mg/kgdurvalumab治疗的NSCLC患者中的19例（8%）有3级到4级治疗相关的副作用。没有3到5级的肺炎发生，只报道了3例（1%）低级别的肺炎。
Durvalumab已经在I期临床试验中进行和其他药物联合治疗的另外的评估，包括联合抗CTLA-4抗体tremelimumab，吉非替尼，AZD，以及其他的免疫治疗。基于早期临床试验令人鼓舞的结果，durvalumab正在几个NSCLC的III期临床试验中进行评估，包括那些重点评估局部进展的NSCLC患者的试验，这包括既往接受过根治性放化疗的、未接受化疗的、既往接受过二线系统治疗的晚期NSCLC患者。
BMS-—BMS-是一个完全人源的IgG4抗PD-L1拮抗剂，已经在剂量递增I期临床试验中对NSCLC、黑色素瘤和肾细胞癌的扩展队列做过评估。患者最长在两年内每两周接受BMS-治疗。49例可评估的NSCLC患者中，10%取得了部分缓解，另外12%疾病至少稳定了24周。这个研究进一步的结果还没有报道。
生物标志物的研究，肿瘤PD-L1表达—尽管评估PD-1和PD-L1阻断抗体治疗NSCLC患者的临床试验数据汇总表明，增强的免疫组化肿瘤PD-L1表达和这种治疗的获益相关，在所有PD-1轴抑制剂治疗中采纳肿瘤PD-1作为一个排除标准面临着以下几个挑战：
诊断PD-L1免疫组化检测方法各不相同，每个药厂使用自己的检测手段，可能会导致不一致的结果。此外，当所有这些公司考虑用肿瘤细胞的PD-L1表达定义“PD-L1阳性”时，只有一家公司(Genentech，atezolizumab)另行考虑了肿瘤浸润免疫细胞PD-L1的表达。
当关联相应PD-1或PD-L1抑制剂治疗的缓解或生存时，范围从1%到50%的不同PD-L1阳性阈值，已经被用在临床试验中。
肿瘤内部和不同肿瘤部位之间可能存在着相当大的PD-L1异质性，对于常常用于诊断NSCLC的小的肿瘤活检标本，这种采样可能无法准确地检测PD-L1。
系统和局部治疗后肿瘤PD-L1表达可能随时间变化；因此，（石蜡）等保存的肿瘤样本用于确认当前肿瘤PD-L1状态可能并不理想。
已经有临床试验观察到，5%到20%的肿瘤PD-L1阴性的患者对PD-1轴抑制治疗有反应。
CTLA-4抗体:IPILIMUMAB—ipilimumab是一个IgG1的细胞*性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）单克隆抗体，延长了转移性黑色素瘤患者的总生存。
一个正在进行的III期临床试验，入组未接受化疗的转移性非小细胞肺癌鳞癌患者(NSCLC)(NCT)，研究对比标准的卡铂和泰索化疗方案和卡铂和泰索同步ipilimumab治疗。(NCT).
这个临床试验的设计是基于一个II期随机临床试验的结果，对未接受化疗的晚期NSCLC患者（任何组织学类型），对照同步卡铂，泰索和ipilimumab治疗和标准的卡铂和泰索化疗方案。这个基于组织学的试验的亚组分析表明，联合ipilimumab主要使NSCLC鳞癌患者受益。Ipilimumab目前正在更早期的NSCLC临床试验中接受评估，试验中Ipilimumab联合厄洛替尼或克唑替尼（NCT）和其它免疫治疗。
免疫检查点抑制剂的*性—和程序性死亡受体1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1），细胞*性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）阻断抗体相关的免疫相关*性将分别详细讨论。
小结和建议
1、癌症免疫治疗旨在增强对外来的癌症的识别，促进免疫反应，减轻耐受肿瘤生长的免疫系统的抑制（见上面的“理论基础”）。
2、免疫检测点的抑制已经显示了治疗NSCLC患者的潜力并已经整合到管理NSCLC的临床路径中。
对于还没有接受过系统性治疗，并且没有免疫治疗的禁忌症（即需要免疫抑制治疗的自身免疫性疾病）的晚期NSCLC患者，建议评估程序性死亡配体1的表达（PD-L1，使用Dako22C3PD-L1检测）。没有EGFR突变或ALK重排、肿瘤细胞PD-L1染色至少为50%的患者，我们推荐接受pembrolizumab治疗（Grade1B）.
对于没有突变、在既往化疗中疾病进展的晚期NSCLC患者，推荐抗程序性死亡受体1（PD-1）免疫治疗或抗PD-L1抗体免疫治疗。有EGFR突变或ALK重排、靶向药物治疗后进展或一线化疗进展的患者，免疫治疗或者二三线的单药化疗都是可以接受的选择。
—化疗过程中进展的患者如果接受免疫治疗的话，nivolumab或atezolizumab都是合理的选择（无论肿瘤PD-L1表达如何）。如果肿瘤PD-L1至少在1%(使用Dako22C3PD-L1化验)的肿瘤细胞中确认，pembrolizumab也是一个治疗选择。由于缺乏直接比较这些药物的数据，这几个药物之间的选择，取决于医生对药物的熟悉程度和当地临床医生的经验和水平。
目前有多种免疫检查点抑制剂在临床研发阶段，要么是作为单药治疗或与其他免疫疗法联合，或者联合化疗、靶向治疗以及联合放疗。正在进行的III期临床试验的结果将进一步确定免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌NSCLC治疗中的作用。
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