神经系统变性疾病
神经系统变性疾病是一组原因不明的慢性进行性损害神经等组织的疾病。许多变性疾病可能是神经等组织在衍化、发育、或熟、衰老等过程中出现一系列复杂的分子生物学障碍,从而表现出结构和功能等方面的变化,目前对这一系列的动态变化尚未完全认识。
变性过程可涉及整个神经细胞(细胞体、细胞核、轴突、末梢),也可影响髓鞘等其他或分,但无明显的特异性组织和细胞反应。许多同一类型的异常细胞和结构可见于化学或分、形态结构、代谢和功能不同的组织中。如Lewy小体主要存在于帕金森病(Parkinsondisease,PD)中,也可在阿尔茨海默病(AlzheiMerdisease,AD)或肌缩侧索硬化(aMyotrophiclateralsclerosis,ALs)中发现。
很多变性疾病选择性地损害一定的解剖部位和具有特定生理功能的同一系统的神经元。如肌缩侧索硬化主要累及皮质一脑干一脊髓的运动神经元;某些遗传性共济失调主要累及小脑的Purkinje细胞。当有些变性疾病进展到相当严重的程度时或在有些尚不明了的因素影响下,可能失去专一选择性损害某一系统的特性,变或多个系统的神经元损害,如造或多系统萎缩(MultiplesysteMatrophy,MSA）,也称为多系统变性。
变性疾病中少数患者有家族遗传史。从病程来看,变性疾病的起病十分隐匿。临床上大部分变性疾病均可造或双侧肢体的对称性损害，但疾病早期病变所累及的肢体可不对称。在变性疾病的诊断中必须要详细地询问病史和仔细地进行神经系统体检或搜集有关材料,为诊断疾病提供充分的临床资料。目前尚无有效的办法阻止变性疾病的发展,多数治疗只是暂时缓解和减轻症状的对症治疗。
一、运动神经元病
运动神经元病(Motorneurondisease,MND)是一系列以上、下运动神经元改变为突出表现的慢性进行性神经系统变性疾病。临床表现为上、下运动神经元损害的不同组合,特征表现为肌无力和萎缩、延髓麻痹及锥体束征。通常感觉系统和括约肌功能不受累。多中年发病,病程为2-6年,亦有少数病程较长者。男性多于女性,患病比例为1.2:1-2.5:1。年发病率为1.5/10万-27/10万,患病率约为2.7/10万-7.4/10万。
二、病机
关于MND的病因和发病机制,目前有多种假说:遗传机制、氧化应激、兴奋性毒性、神经营养因子障碍、自身免疫机制、病毒感染及环境因索等。虽然确切致病机制迄今未明,但目前较为集中的认识是,在遗传背景的基础上的氧化损害和兴奋性毒性作用共同损害了运动神经元,主要影响了线粒体和细胞骨架的结构和功能。
有资料显示,老年男性、外伤史、过度体力劳动(如矿工、重体力劳动者等)都可能是发病的危险因素。此外,可能有关联的因素还有：
感染和免疫有学者认为肌萎缩侧索硬化(aMyotrophiclateralsclerosis,ALS)发病与朊病毒、人类免疫缺陷病毒(huManiMMunodeficiencyvirus,HIV)有关。免疫功能测定有发现ALS患者CSF免疫球蛋白升高,血中T细胞数目和功能异常,免疫复合物形或,抗神经节苷脂抗体阳性甚至测到乙酰胆碱受体的抗体,推测ALS的血清可能对前角细胞等神经组织存在毒性作用。金属元素有学者认为ALS发病与某些金属中毒或某些元素缺乏有关。有不少人注意到MND的患者有铝接触处史，并发患者血浆和CSF中铝含量增高,Canaradi认为铝的逆行性轴索流动可引起前角细胞中毒，导致ALS。环境中金属元素含量的差早可能是某些地区地理性高发病率的原因。3遗传因素本病大多为散发，5%~10%的患者有家族史,遗传方式主要为常染色显性遗传。最常见的致病基因是铜（锌）SOD-1)基因，约20%的家族性ALS和2%的散发性ALS与此基因突变有关。近年来,研究者又发现1号染色体TDP-43基因突变与家族性和散发性均有关。这些研究为揭示ALS的发病机制带来了新的希望。
营养障得Poloni等发现ALS患者血浆中维生素B1及单磷酸维生素B1均减少。Ask-UpMak报道5例患者胃切除后发生ALS,提示营养障碍可能与ALS发病有关。神经递质ALS患者CSF中抑制性神经速质GABA水平较对照组明显降低，而去甲肾上腺素较对照组为高，病情越严重,这种变化越明显。近年来的研究认为兴奋性氨基酸(主要是谷氨酸和天门冬氨酸)的神经细胞毒性作用在ALS发病中起着重要作用。总之,目前对本病的病因及发病机制仍不明确,可能为各种原因引起神经系统有毒物质堆积，特别是自由基和兴奋性氨基酸的增加,损伤神经细胞而致病。三、病理肉眼可见脊髓萎缩变细。光镜下脊髓前角细胞变性脱失,以颈髓明显,胸腰髓次之;大脑皮质运动区的锥体细胞也发生变性、脱失。ALS患者的神经元细胞胞质内有一种泛素化包涵体,研究发现其主要或分为TDP-43,是ALS的特征性病理改变。脑干运动神经核中以舌下神经核变性最为突出，疑核、三叉神经运动核迷走神经背核和面神经核也有变性改变,动眼神经核则很少被累及。病变部位可见不同程度的胶质增生,吞噬活动不明显。脊神经前根变细、轴索断裂、髓鞘脱失,纤维减少。锥体束的变性自远端向近端发展出现脱髓鞘和轴突变性。有时还可见到其他传导束的变化如皮质的联系纤维、后纵束、红核脊束以及脑干和脊髓内多种其他传导束。肌肉现失神经支配性萎缩。在亚急性与慢性病例中可见肌肉内有神经纤维的萌芽可能为神经再生的证据。晚期体内其他组织如心肌、胃肠道平滑肌亦可出现变性改变。四、临床表现通常起病隐匿，缓慢进展,偶见亚急性进展者。由于损害部位的不同临床表现为肌无力、肌萎缩和锥体束征的不同组合。损害仅限于脊髓前角细胞,表现为无力和肌萎缩而无锥体束征者,为进行性肌萎缩(progressiveMuscularatop,PMA），单独损害延髓运动神经核而表现为咽喉肌和舌肌无力、萎缩者、为进行性延髓麻痹(progressivebulbarpalsy,PBP)。仅累及锥体束而表现为无力和锥体束征者为原发性侧索硬化(pnMarylateralsclerosis,PLS)。
如上、下运动神经元均有损害表现为肌无力肌菱缩和锥体束征者则为ALS。但不少病例先出现一种类型的表现，随后又出现另一类型的表现，最后演变或AS。因此在疾病早期有时较难确定属哪一类型。
肌萎缩侧索硬化为最多见的类型,也称为经典型,其他类型称为变异型。大多数为获得性,少数为家族性、发病年龄多在30----60岁之间，多数45岁以上发病。男性多于女性。呈典型的上、下运动神经元同时损害的临床特征。常见首发症状为一侧或双侧手指活动笨拙、无力随后出现手部小肌肉萎缩,以大小鱼际肌,骨间肌,蚓状肌为明显,双手可呈鹰爪形,逐渐延及前臂、上臂和肩胛带肌群。随着病程的延长肌无力和萎缩扩展至躯干和颈部,最后累及面肌和咽喉肌。少数病例肌萎缩和无力从下肢或躯干肌开始。受累部位常有明显肌束颤动。双上肢肌萎缩，肌张力不高，但反射亢进，霍夫曼征阳性，双下肢痉挛性瘫痪，肌萎缩和肌束颤动较轻，肌张力高，腱反射充进，巴彬斯基征阳性。患者一般无客观的感觉障碍,但常有主观的感觉症状,如麻木等。括约肌功能常保持良好。患者意识始终保持清醒。延髓麻痹一般发生在本病的晚期，在少数病例可为首发症状。2.舌肌常先受累,表现为舌肌萎缩、束颤和伸舌无力。随后出现腭、咽、喉、咀嚼肌萎缩无力,以致患者构音不清,吞咽困难,咀嚼无力。由于同时有双侧皮质延束受损,故可有假性延髓性麻痹。面肌中口轮匝肌受累最明显。眼外肌一般不受影响。预后不良,多在3-5年内死于呼吸肌麻痹或肺部感染。进行性肌委缩发病年龄在20-50岁,多在30岁左右，略早于ALS,男性较多。运动神经元变性仅限于脊髓前角细胞和脑干运动神经核,表现为下运动神经元损害的症状和体征。首发症状常为单手或双手小肌肉菱缩、无力,逐渐累及前臂、上臂及肩胛带肌群。少数病例肌萎缩可从下肢开始。受累肌肉菱缩明显,肌张力降低,可见肌束颤动,腱反射减弱,病理反射阴性，一般无感觉和括约肌功能障碍。本型进展较慢,病程可达10年以上或更长。晚期发展至全身肌肉萎缩、无力,生活不能自理,最后常因肺部感染而死亡。进行性延髓麻痹少见。发病年龄较晚,多在40---50岁以后起病。主要表现为进行性发音不清、声音嘶哑、吞咽困难、饮水呛咳、咀嚼无力。舌肌明显菱缩,并有肌束颤动、唇肌、咽喉肌菱缩,咽反射消失。有时同时损害双侧皮质脑干束,出现强哭强笑、下颌反射亢进,从而真性和假性廷髓麻痹共存。病情进展较快,多在1-2年内因呼吸肌麻痹或肺部感染而死亡。原发性侧索硬化临床上罕见。多在中年以后发病,起病隐袭。常见首发症状为双下肢对称性僵硬、乏力,行走呈剪刀步态。缓慢进展逐渐累及双上肢。四肢肌张力呈痉挛性增高，腱反射亢进,病理反射阳性,一般无肌萎缩和肌束颤动,感觉无障碍,括约肌功能不受累。如双侧皮质脑干束受损,可出现假性延髓麻痹表现。进展慢,可存活较长时间。既往认为MND是一种纯运动系统的疾病,没有智能、感觉系统、锥体外系及自主神经系统损害的临床表现。但是,临床观察确实发现了一小部分MND患者出现了运动系统以外的表现如痴呆、锥体外系症状、感觉异常和膀胱直肠功能障碍等,少部分患者中还可出现眼外肌运动障碍。习惯上,将伴有这些少见表现的MND称为不典型MND。其确切发病机制仍不清楚,可能MND患者伴有其他疾病,或者MND疾病累及其他系统。五、辅助检查1.肌电图有很高的诊断价值,呈典型的神经源性损害。ALS患者往往在延髓、颈、胸与腰骶不同神经节段所支配的肌肉出现进行性失神经支配和慢性神经再生支配现象。主要表现为静息状态下可见纤颤电位、正锐波,小力收缩时运动单位时限增宽、波幅增大、多相波增加,大力收缩时募集相减少,呈单纯相;
运动神经传导检查可能出现复合肌肉动作电位波幅减低,较少出现运动神经传导速度异常,感觉神经传导检查多无异常。
2.脑脊液检查腰穿压力正常或偏低,脑脊液检查正常或蛋白有轻度增高,免疫球蛋白可能增高。
3.血液检查血常规检查正常。血清肌酸磷酸激酶活性正常或者轻度增高而其同工酶不高。免疫功能检查,包括细胞免疫和体液免疫均可能出现异常。
4.CT和MR1检查脊髓变细(腰膨大和颈膨大处较明显,余无特特殊发现。
5.肌肉活检可见神经源性肌萎缩的病理改变。
六、诊断
根据中年以后隐袭起病,慢性进行性加重的病程,临床主要表现为上、下运动神经元损害所致肌无力、肌萎缩、延髓麻痹及锥体束征的不同组合,无感觉障碍肌电图呈神经源性损害,脑脊液正常,影像学无异常,一般不难作出临床诊断。世界神经病学联盟于年在西班牙首次提出该病的ElEscorial诊断标准,年又发表此标准的修订版,具体如下：
1.诊断ALS必须符合以下3点
(1)临床、电生理或病理检查显示下运动神经元病变的证据。
(2)临床检查显示上运动神经元病变的证据。
(3)病史或检查显示上症状或体在在一个部位内扩展或者从一个部位扩展到其他部位。
2.同时必质排除以下2点
(1)电生理或病理检查提示青有可能存在导致上下神经元病变的疾病。
（2）神经影像学提示患者有可能存在导致上述临床和电生理变化的其他疾病。
七、鉴别诊断
1颈椎病或腰椎病颈椎病可有手部肌肉萎缩，压迫脊髓时还可致下肢反射充进，双侧病理反射阳性等上下运动神元病变的应状和体征，亦可慢性进行性病程,两者鉴别相时较因难。但颈椎病的肌萎缩常局限于上肢,多见手肌数缩,不像ALS那样广泛,常伴上肢或肩疼痛,客观检查常有感觉障得,可有括约肌障限,无延髓麻痹表现；
腰椎病也常局限于单下肢，伴有腰或腿部疼痛。胸锁乳突肌及胸椎椎旁肌针极肌电图检查无异常。
颈椎X线片、CT或MRI则显示颈椎骨质增生，椎间孔变窄、椎间盘变性或脱出,甚至脊膜囊受压,有助于鉴别,对于老人颈椎病同时合并腰椎病时，临床与肌电图更易与ALS混淆,此时后者胸推推旁肌针极肌电图异常自发电位有助于鉴别。
2延髓和脊髓空洞症临床上也常有双手小肌肉装,肌束颤动,可进展为真性延麻痹，也可出现锥体束征。但临床进展缓慢,常合并其他畸形,且有节段性分离性感觉障碍MRI可显示廷髓或脊髓空洞,有助于鉴别。
3.多灶性运动神经病呈慢性进展的局灶性下运动神经元损害,推测是与抗神经节苷脂抗体相关的自身免疫性疾病,MMN临床表现多为专对称性肢体无力、萎缩、肌束颤动、而感觉受累很轻。腱反射可以保留。节段性运动神经传导定可显示有多灶性运动传导阻滞，血请抗GM1抗体滴度升高，静脉注射免疫球蛋白有效,可鉴别。
4颈段脊髓肿瘤可有上肢肌缩和四肢腱反射亢进,双侧病理反射阻性。但一般无肌束颤动,常有神经根痛和传导束性感觉障碍，腰穿可发现椎管阻塞,脑液蛋白含量增高。造影CT或MRI显示椎管内占位病变有助于确诊。
5上肢周国神经损伤可有上的肌无力和萎缩，但多累及一侧,且有感觉障碍可鉴别。
6良性肌束颤动正常人有时可出现大的肌束颤动,但无肌无力和肌委缩,肌电图检查正常。
7脊肌萎缩症是一组遗传性疾,大部分为隐性遗传，与5号染色体上的运动神经元存活基因相关。临床上以进行性对称性近端肌无力萎缩为主要表现,选择性累及下运动神经元,没有上运动神经元受累。其中最严重的SMA发病在婴儿期Werdnig-HoffMann病),多数2岁内死亡。起病于儿童青少年或或人的SMA(Kugelberg-Welander前)则预后良好。
八、治疗
MND的治疗包括病因治疗、对症治疗和各种非药物治疗。必须指出的是,MND是一组异质性疾病,致病因素多样且相互影响，故其治疗必须是多种方法的联合应用。期望用单个药物或单种治疗完全阻断疾病的进展是不现实的。
当前病因治疗的发展方向包括抗兴奋性氨基酸毒性、神经营养因子、抗氧化和自由基清除、新型钙通道阻滞剂、抗细胞凋亡、基因治疗及神经干细胞移植。
利鲁唑(riluzole)具有抑制谷氨酸释放的作用,每次50Mg,每天2次,服用18个月,能延缓病程、延长延髓麻痹患者的生存期。
也有试用泼尼松、环磷酰胺等治疗本病,但必须定期复查血象和肝功能,用药后延髓麻痹症状在部分病例中可改善,但对四肢无力、肌萎缩的患者帮助不大。
对症治疗包括针对吞咽、呼吸、构音、痉挛、疼痛、营养障碍等并发症和伴随症状的治疗。
吞咽困难者应鼻饲饮食。有呼吸衰竭者可行气管切开并机械通气。在对症治疗的同时,要充分注意药物可能发生的不良反应。临床应用时需仔细权衡利弊、针对患者的情况个体化用药。
运动神经元病的预后因不同的疾病类型和发病年龄而不同。原发性侧索硬化进展缓慢、预后良好;部分进行性肌萎缩患者的病情可以维持较长时间稳定,但不会改善;肌萎缩侧索硬化进行性延髓麻痹以及部分进行性肌萎缩患者的预后差,病情持续性进展多于5年内死于呼吸肌麻痹或肺部感染。