背景
HMGCR是一种限速酶，可催化胆固醇生物合成途径中HMG-CoA转化为甲羟戊酸。它位于内质网（ER）中，由跨膜结构域和伸入细胞质的催化结构域组成。其作为体内催化胆固醇从头合成的关键酶，其活性大小直接影响着胆固醇合成的速度，影响着体内胆固醇含量的高低，HMGCR活性增高，肝脏合成胆固醇增多，可使胆汁中胆固醇饱和指数上升。因此，若抑制此酶，则胆固醇的合成减少。。
HMGCR可用作他汀类药物的靶标，其中，他汀类药物是最常用于预防和治疗心血管疾病（CVD）的一类降低胆固醇的药物。其通过与酶的活性位点竞争性结合，从而阻止甲羟戊酸酯和下游衍生物（包括胆固醇）的生成。在市场上所有类型的他汀类药物中，阿托伐他汀在降低血浆低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平和降低不良心血管事件发生率等方面显示出卓越的功效。
尽管他汀类药物可以通过抑制HMGCR活性来抑制胆固醇的生物合成，但在培养的细胞以及包括人在内的几种动物的肝脏中，蛋白质水平的补偿性增加经常出现。这限制了该药物的最大疗效，并可能引发副作用。其中，骨骼肌损伤是他汀类药物广为人知的不良反应。
结果
在这项研究中，武汉大学罗婕组和清华大学饶燏组设计并合成了一系列PROTAC分子，使用合适的连接体将阿托伐他汀与泊马度胺结合，构效关系主要集中在讨论连接体。优选化合物P22A在能有效促进内源性HMGCR蛋白的降解。P22A以依赖CRBN（E3泛素化连接酶复合体CRL4CRBN的底物受体）的方式诱导HMGCR泛素化，其介导的HMGCR降解需要形成HMGCR/PROTAC/CRBN复合物。在Huh7细胞中，由P22A诱导的HMGCR蛋白的增加远小于阿托伐他汀引起的增加。P22A还能够激活胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP）途径并阻断胆固醇的生物合成。
构效关系集中讨论linker
选择SRD15细胞来检查PROTAC介导的HMGCR降解
P22A可以有效引起HMGCR的降解
P22A通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）诱导HMGCR的降解
P22A可抑制胆固醇的生物合成
P22A和阿托伐他汀对蛋白质水平的影响不同，前者蛋白水平更低
结论
HMGCR是治疗血脂异常的经典药物靶标，数十年来，阿托伐他汀（Lipitor；辉瑞）在内的他汀类药物已被广泛用于心血管疾病的预防和治疗。然而，他汀类药物可引起HMGCR蛋白的代偿性上调，并引起包括骨骼肌损伤在内的不利影响。武汉大学及清华大学合作发现的P22A可以降低HMGCR蛋白水平并有效地阻断胆固醇的生物合成，且HMGCR的代偿性上调较少。到目前为止，HMGCR是第一个通过PROTAC技术成功降解的内质网（ER）定位的多位跨膜蛋白。这一发现可能提供降低胆固醇水平和治疗相关疾病的新策略。
展望
在传统药物发现过程中，已设计出小分子通过与靶蛋白的活性和变构位点结合或破坏其蛋白-蛋白相互作用来影响蛋白活性。蛋白质丰度调节因子可以作为有前途的治疗手段来弥补传统药物发现的不足。RNA干扰（RNAi）和CRISPR-Cas9是这方面的两种代表性技术。然而，基于RNA的治疗方法受到RNA不稳定，免疫原性和有效转运至靶细胞的载体的限制，而CRISPRCas9尚未在临床上进行测试。相比之下，结合小分子的药代动力学特性和基因敲除技术优势的PROTAC在未来可能具有更多有希望的机会，尤其是在抗癌领域。
PROTAC未来有可能被用作解决由于蛋白质的代偿上调导致的疾病，不良反应及耐药性的的一般方法。
参考文献
Mei-XinLi,etal.DegradationversusInhibition:DevelopmentofProteolysis-TargetingChimerasforOver