导语：慢性阻塞性肺疾病是一种常见的慢性气道炎症性疾病，以不完全可逆的气流受限为特点，常呈进行性加重，具有较高的发病率及病死率，并给家庭和社会带来沉重的经济负担。慢阻肺的发病机制尚未完全阐明，香烟烟雾暴露是其最重要的独立危险因素之一。吸入香烟烟雾等有害颗粒或气体可引起气道氧化应激、炎症反应以及蛋白酶/抗蛋白酶失衡。
一、慢阻肺的发病机制尚未完全阐明，肺部慢性炎症可以促进肺癌的发生
1、疾病概述
慢阻肺的发病机制尚未完全阐明，香烟烟雾暴露是其最重要的独立危险因素之一。吸入香烟烟雾等有害颗粒或气体可引起气道氧化应激、炎症反应以及蛋白酶/抗蛋白酶失衡。多种炎症细胞参与慢阻肺的气道炎症，包括巨噬细胞、中性粒细胞、以及Tc1、Tc17、Th17和ILC3淋巴细胞等。
激活的炎症细胞释放多种炎性介质作用于气道上皮细胞，诱导上皮杯状化生和气道粘液高分泌；慢性炎症刺激气道上皮释放生长因子，促进气道周围平滑肌增生，导致小气道重构；巨噬细胞基质金属蛋白酶和中性粒细胞弹性蛋白酶等引起肺结缔组织中的弹性蛋白破坏，导致不可逆肺损伤，引发肺气肿。
这些病理改变最终导致了进行性的气流受限，形成慢阻肺。肺部慢性炎症被认为可以促进整个肺癌发生过程。流行病学显示吸烟增加肺癌风险10-30倍，慢阻肺、肺结核和肺炎患者也不同程度地增加肺癌的风险；而长期服用非甾体类抗炎药物，如阿斯匹林，可以明显降低肺癌的风险。
UBE2M作为Neddylation修饰中重要的E2链接酶，介导了NEDD8小分子与底物的特异性结合，从而影响底物蛋白的活性和功能。目前人们对于Neddylation修饰在炎症中的作用了解相当有限，而对UBE2M的功能则更加缺乏。
基于以上，我们推测，Neddylation-CRL蛋白质机器是否对慢性炎症性疾病如慢阻肺是否同样具有重要的调控作用。可利用NeddylationE2连接酶UBE2M气道上皮特异性敲除的患者，研究其在慢阻肺发病机制的影响，以期能为阐释慢阻肺上皮损伤的发病机制提供新的思路，同时能为进一步研究慢阻肺的新药物提供新的基础理论探索。
鉴于信号通路中广泛存在相互之间的上下游调控，我们认为这可能与特异性的刺激因素或者特异性的细胞存在一定的关系。无论如何，总体抑制Neddylation修饰在上皮损伤中起到的保护作用与其在肿瘤中作用保持一致，至于是否调控肺部炎-癌转化还亟待阐明。
2、类泛素化的作用机制
巨噬细胞作为人体固有免疫系统重要的免疫细胞，存在于几乎全身各个组织器官中，起到监测感知组织器官感染与损伤，响应微环境多种内源外源性刺激，维持内环境稳态的作用。肺泡巨噬细胞是一类原位定植于肺部微环境中组织巨噬细胞，它在维持肺部微环境的稳态、宿主防御、抵御外来损伤及组织修复中起到非常重要的作用。
肺气肿是慢阻肺的另一个重要表型。其成因一般有多方面因素，慢性炎症破坏小支气管壁软骨，失去其支架作用，并使细支气管管腔狭窄，形成不完全阻塞。呼气时支气管过度缩小或陷闭气道过早闭合，肺泡残气量增加，使肺泡过度充气。
反复肺部感染损害肺组织和肺泡壁，导致多个肺泡融合成肺大泡，进而发展成为肺气肿。另一方面，弹性蛋白是肺实质结缔组织的主要成分，香烟烟雾和其它吸入颗粒可产生大量氧自由基，而慢阻肺患者内源性抗氧化物产生下降，两者共同作用下会激活炎症基因、使抗蛋白酶失活。
过度的蛋白酶引起弹性蛋白破坏，是导致肺不可逆性损伤，引发肺气肿的重要原因之一。基质金属蛋白酶是调节细胞外基质合成和降解的重要蛋白酶类，多种MMPs在慢阻肺患者中表达或活性增加。
基质金属蛋白酶12，又称巨噬细胞弹性蛋白酶，于年首次在小鼠腹腔的巨噬细胞培养基中发现，是MMPs家族的重要成员，是一种广泛底物酶。MMP12是一种主要通过巨噬细胞、单核细胞等炎性细胞主动分泌的内切蛋白酶，几乎能分解全部细胞外基质成分和血管成分，尤其对富含弹性纤维的血管、肺等组织作用明显，因此与肺气肿发生发展密切相关。
二、慢性阻塞性肺疾病与巨噬细胞关系密切，异质性特点具有差异性
肺部慢性炎症被认为可以促进整个肺癌发生过程。流行病学显示吸烟增加肺癌风险10-30倍，慢阻肺、肺结核和肺炎患者也不同程度地增加肺癌的风险；而长期服用非甾体类抗炎药物，如阿斯匹林，可以明显降低肺癌的风险。
UBE2M作为Neddylation修饰中重要的E2链接酶，介导了NEDD8小分子与底物的特异性结合，从而影响底物蛋白的活性和功能。在肺部，肺泡巨噬细胞对于外界刺激物及起到了哨兵的作用。细菌、病原体或者刺激物通过与巨噬细胞表面的受体结合，使巨噬细胞分泌大量的促炎因子，同时激活肺泡上皮细胞分泌趋化因子招募中性粒细胞参与炎症反应。
但在实际研究过程中，肺泡巨噬细胞的研究，往往由于肺泡巨噬细胞纯化困难，细胞获取量少，较难长时间培养等原因，采用一系列的替代以深究其机制。HIF-2的代谢途径与HIF-1相似，由功能性HIF-2α亚基和结构性HIF-1β亚基共同组成的异源二聚体。
尽管HIF-1和HIF-2共享许多转录靶点，但某些基因和过程似乎没有共同调节，例如有研究表示，无氧糖酵解主要由HIF-1α调节，而EPO的合成和铁代谢为HIF-2α的调节过程。在既往的研究中，HIF-1α被认为是Cullin2-VHL介导的Neddylation底物，可在MLN抑制Neddylation信号通路后产生明显的聚集。
结语：我们的研究也发现，在Neddylation修饰受损的巨噬细胞中，大量MMP12在胞内聚集并进一步分泌到肺泡腔内，高浓度的MMP12导致了肺气肿的发生。MMP12除了有降解细胞外基质的作用，在肿瘤发生发展中起到具有争议的作用。失活Neddylation修饰信号通路可诱导MMP12的聚集从而起到肿瘤杀伤的作用，具体的相关机制有待进一步的探索。