年岁末，《NEJM医学前沿》（《新英格兰医学杂志》中文版）邀请广州呼吸健康研究院院长何建行教授及其团队骨干梁文华副教授梳理了全年的肺癌临床重磅研究，包括所有发表在顶级期刊的论文及重要大会发言，以帮助同行吸收灵感，快速回顾肺癌临床进展。
值得一提的是，来自中国的好声音占据了国际“肺癌圈”半壁江山。这既是成就，也是鞭策。祝愿中国肺癌界未来再创佳绩，为攻克肺癌共同努力！
NEJM医学前沿由《新英格兰医学杂志》（NEJM）与嘉会医学研究和教育集团联手打造。这是NEJM医学前沿盘点系列之四（见文末“相关阅读”）。
梁文华§，何建行§*
广州医院；国家呼吸医学中心；§广州呼吸健康研究院
*通讯作者
一.早期肺癌
1.肺癌发病趋势及发病风险
肺癌成为中国人第三大死因
年6月，Lancet在线发表了中国疾控中心梁晓峰教授报道的中国近30年疾病负担数据[1],揭示肺癌已经成为中国人除卒中、缺血性心脏病以外的第三大死因：肺癌年龄标准化死亡率和寿命损失年在-年间分别上升了28.2%和12.6%，使其从年的第13大死因升至年的第3位。
这个变化趋势和现状提示目前肺癌的防控工作需要参照如糖尿病、高血压等的常见病管理模式开展，其中包括国内日益受到重视的肺癌科普及筛查活动。如何平衡早诊目标和卫生经济负担将是重要议题。
中国人肺癌5年生存率明显上升
LancetGlobalHealth发布了一项中国医学科学院赫捷教授牵头的覆盖万人的流行病学研究，分析了-年间中国17个癌症登记处的癌症患者生存率，反映了12年间中国的癌症生存状况。在此期间，多种癌症的5年生存率呈明显上升状态，其中肺癌每年平均上升1.3%，目前达到19.7%[2]。
膳食纤维和酸奶可能降低肺癌风险
年10月，JAMAOncol发表美国范德比尔特大学（VanderbiltUniversity）Xiao-OuShu团队对10项前瞻性队列数据的荟萃分析[3]，研究共涉及万余人、随访8.6年。结果显示，膳食纤维和酸奶的摄入与肺癌风险较低有关。摄入纤维和酸奶最高的两组，其肺癌风险相较最低组分别降低17%和19%；而纤维和酸奶摄入均较多组相比两者均低摄入的人群，其肺癌风险降低了33%，且年轻人多吃膳食纤维的获益可能更大。
2.肺癌早期筛查及诊断
中国人的肺癌遗传风险及测量
年7月，南京医学大学沈洪兵教授团队在LancetRespirMed发表了一项针对中国人群的大规模多中心研究[4]，通过近5.5万人的队列系统鉴定了与中国人非小细胞肺癌（NSCLC）发病风险密切相关的19个遗传变异位点，并以此构建了中国人群肺癌多基因遗传（PRS）风险评分。该研究通过10万人的CKB中国慢病研究队列验证，显示最高风险组较最低组发病率增加将近一倍，且遗传风险评分是一个独立于年龄和吸烟状态以外的预测指标，为肺癌高风险人群的筛查和精准预防提供了重要参考。
液体活检有望作为肺癌早诊工具
CCGA研究（CirculatingCell-freeGenomeAtlas，循环游离基因组图谱研究）在今年6月ASCO和9月ESMO年会公布初步结果[5,6]。通过整合靶向体细胞突变测序、全基因组测序以及全基因组甲基化测序的液体活检方法，能够在癌症早期阶段检测到包括肺癌在内的12种癌症的信号，在特异性至少达到99%的前提下，该检测方法对所有阶段及种类癌症的总检出率（灵敏度）为55%，并能高精度地识别癌症的组织来源。早期癌症（Ⅰ-Ⅲ期）的检测结果良好，分别为Ⅰ期34%、Ⅱ期77%、Ⅲ期84%。和CCGA在去年ASCO年会公布的针对肺癌的初步结果一致，诊断Ⅰ期肺癌的灵敏度为38%~51%。
广州呼吸健康研究院的何建行教授团队研发的肺癌甲基化液体活检工具，针对Ⅰ期肺癌的灵敏度可达70%以上[7]，并正在通过两项全国多中心研究包括入组超过一万例的“钟声计划”（NCT，NCT）进行验证工作。
3.早中期肺癌治疗
免疫治疗“入主”新辅助
年ASCO年会公布了三项重要的新辅助免疫治疗研究：LCMC3[8]，NEOSTAR[9]和NADIM[10]。
（1）LCMC3研究评估了阿特珠单抗（atezolizumab）用于ⅠB-ⅢA及部分可切除的ⅢB期NSCLC患者新辅助治疗的疗效与安全性。中期分析显示，7%为部分缓解（PR），主要病理缓解（MPR）率为19%，病理完全缓解（pCR）率为5%，部分EGFR/ALK阳性患者亦可见病理缓解。病理缓解与PD-L1表达水平、TMB高低无相关性。该方案的安全性和耐受性较好。
（2）NEOSTAR研究证实了纳武利尤（nivolumab）单抗+伊匹单抗（ipilimumab）双免疫联合在新辅助治疗在可切除NSCLC患者中疗效优于纳武利尤单抗单药治疗。患者术前接受3个周期的新辅助治疗，治疗后第3~6周内进行手术。结果显示MPR率为单药组17%vs联合组33%，pCR（单药组9%vs联合组29%）。影像学评价单药组ORR为22%，联合组为19%，且ORR与MPR呈正相关（P0.）。亚组分析显示，PD-L1表达越高，患者影像、病理缓解获益越大。此外，双免疫联合可以增加肿瘤浸润淋巴细胞，增强术中组织T细胞浸润、多样性和反应性相关功能。未发现不可接受的毒性或围手术期发病率/死亡率增加。
（3）NADIM研究是首个在Ⅲa期NSCLC患者中探索免疫联合化疗疗效的多中心临床研究。术前给予患者纳武利尤单抗+紫杉醇+卡铂3个周期治疗，术后给予纳武利尤单抗辅助治疗1年。结果显示，患者化疗联合免疫的耐受性良好，41例患者最终接受了手术治疗，均达到R0切除。93%的患者新辅助免疫联合化疗后降期，MPR率达到85.36%，pCR率达71.4%，同时影像学PR率达到72%，CR率为6.5%。未有患者因出现PD或安全性问题在术前退出研究。
新辅助免疫治疗尤其联合化疗达到了令人惊喜的病理缓解率，将极大地改变早中期肺癌的治疗模式，但同时亦带来一系列问题，如疗效评估标准、手术时机、术后治疗选择等。
早期肺癌治疗策略选择
（1）立体定向放疗（SBRT）已经成为不可手术的Ⅰ期肺癌的标准选择，LancetOncol发表了一项3期随机对比试验TROG09.02CHISEL，显示SBRT对比常规放疗可以降低局部复发率（14%vs31%），奠定了SBRT在放疗方式中的优先地位[11]。
（2）针对第8版TNM分期Ⅰ期患者的辅助治疗选择问题，广州呼吸健康研究院的何建行/梁文华课题组在AnnSurgOncol发表了基于大样本数据建立的风险预测模型[12]，不仅发现21.7%的Ⅰb期（7.5%的Ⅰ期）患者属于高危复发人群，还验证了该高危人群可从化疗获益。此外，针对ⅢA-N2的最佳治疗模式，该团队在AnnThoracSurg发表了基于18项RCT的荟萃分析[13]，发现“新辅助化疗+手术+辅助化疗/放疗”的模式具有最优的疗效和安全性。该论文被FPrime平台列入推荐文献。
4.局部晚期NSCLC治疗
同步放化疗后的免疫巩固治疗
PACIFIC研究是改写局部晚期治疗格局的里程碑，年先后两次登陆NEJM，证实不可切除Ⅲ期NSCLC同步放化疗后应用抗PD-L1单抗德瓦鲁单抗（durvalumab）较安慰剂可显著延长无进展生存（PFS）和总生存时间（OS）。今年PACIFIC研究在ASCO年会展示了3年的OS更新数据[14]，中位随访时间33.3个月，治疗组的中位OS较安慰剂组明显延长，为NRvs29.1个月。两组3年OS率分别为57%vs43.5%。相比安慰剂组，治疗组患者接受后线治疗的时间得到延长，其中接受第1次后续治疗时间增加了一倍（21.2个月vs10.4个月），接受第2次后续治疗时间为30.2个月vs17.8个月。
此外，PACIFIC研究在LancetOncol更新了患者报告结局（patient-reportedout