-04-09农历三月十七
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(总第篇,第82篇,知识城邦陪伴您的第2年)
肺癌发病率在过去的年里一路飙升，已成为世界范围内死亡率最高的恶性肿瘤。
与肺癌发病率和死亡率增加相关的最重要因素之一，就是二战后吸烟人群的增加。烟草消费已被认为是肺癌发生的最重要的危险因素，但我们目前知道它并不是唯一的危险因素。
虽然全球大约80-90%的肺癌病例与烟草燃烧过程中释放的致癌物（一手烟或二手烟）有关。尽管如此，有很大一部分肺癌病人从不吸烟。从不吸烟者被定义为一生中吸烟少于支的人，而吸烟者则是一生中吸烟超过支的人。吸烟者被分为既往吸烟者和现正吸烟者，前者是指已完全戒烟超过1年的人，后者包括目前正在吸烟或戒烟不到一年的人。
不过，近些年的数据显示，有相当一部分从未吸烟者被诊断出患有肺癌。同时，在过去的几十年中，被诊断为肺癌的从不吸烟患者的发生率有所增加。例如在美国，-年间被诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中，8.9%是从不吸烟患者，而-年间这一比例为17%。
尽管如此，吸烟史与肺癌发病率之间的相关性在不同人群中差异很大（如下图）。
世界不同地区从未吸烟者中肺癌的比例
那么，这些患有肺癌的非吸烟者，他们患癌的原因是什么？这些人群有什么独特的临床特点？
让我们来看最新发表的一篇综述，这篇综述一次性把非吸烟者肺癌的危险因素、临床特点等总结了出来。
非吸烟者肺癌：烟草外的其它危险因素
—非吸烟者肺癌的危险因素—
1.氡
土壤中的氡被认为是继烟草暴露后肺癌发生的第二大危险因素，占病例的10%。
氡是一种放射性气体，由地球土壤中铀的降解而产生。氡暴露与肺癌风险之间的关系可以追溯到年，当时一次尸检显示，肺癌是氡暴露矿工的死因。直到年，在大型研究中出现证据后，国际癌症研究机构将氡归类为人类致癌物。从那时起，许多研究已经发表，这些研究已经牢固地确定了氡暴露与矿工和环境中暴露于这种放射性气体的普通人群的肺癌风险之间的关系。在后者中，肺癌的风险被确定为每?Bq/m3增加16%。
重要的是，氡是不吸烟者的主要危险因素，但氡暴露也会增加吸烟者患肺癌的风险，与不吸烟者相比，这些受试者因氡暴露而患肺癌的绝对风险大约高出25倍。氡暴露也与肿瘤突变负荷（TMB）相关，高暴露患者的突变/Mb几乎是低暴露患者的两倍（4.94vs.2.6；p?=?0.01）。显然，这种突变特征与缺陷DNA错配修复有关。
氡水平变化很大，尽管一般来说，由于土壤成分、建筑基础和通风的变化，室内氡水平往往较高，最重要的是地下室或较低的建筑水平。大城市的天然气含量也往往较高，这与更广大人口的高暴露直接相关。
据世界卫生组织（世卫组织）称，建立全国年平均浓度参考水平?Bq/m3或以下是很重要的，但如果在目前各国具体情况下达不到这一水平，参考水平不应超过?Bq/m3。高于这些参考水平的数值与肺癌风险增加有关，以前在一些人口密度较高的城市室内发现过。
研究表明，尽管美国大多数人口都意识到氡暴露对健康造成的危害，但人们往往忽略了对房屋进行氡水平测试。尽管如此，最近发生的一些具体事件，如韩国的床垫事件，正在提高公众对这一相关主题的认识。重要的是，这种认识在不久的将来转化为具体行动，因为先前的研究已经确定，年，例肺癌死亡是由于居民氡暴露造成的，占可预防癌症死亡的重要比例。
2.职业暴露
不同来源的职业暴露可能是世界各地肺癌的第三个原因，在5-10%的病例中发现了这种关联。
石棉暴露目前是职业暴露中最重要的。
接触石棉可导致肺癌风险增加5倍。这一负担在较发达国家尤其沉重，但较不发达国家的数据表明，石棉被认为是导致癌症，特别是间皮瘤和肺癌发病率较高的原因。拉丁美洲的发现与这一说法相距不远，那里的许多癌症病例都可归因于接触石棉。
肺癌的其他职业决定因素包括砷、铬和电离辐射，有大量科学证据支持其病因。这些暴露分别与农药应用和木材防腐行业的工人、不锈钢生产和焊接行业以及采矿工人有关。其他与肺癌相关的职业包括酒保（可能是因为接触二手烟）、砖匠、木匠、电工等。
3.家用燃料产生的烟
世界卫生组织（世卫组织）估计，全世界大约40%的家庭和90%的农村家庭使用固体燃料做饭或取暖，约占30亿人。
据世卫组织报告，家庭油烟不仅是肺癌的一个重要危险因素，而且是全球第10个由特定危险因素引起的死亡原因，也是第9个由残疾调整后寿命百分比引起的死亡原因。这个问题在低收入国家明显更为重要。根据确凿的证据，国际癌症研究机构将烹饪或取暖用煤列为第一类致癌物。另一方面，对生物量的研究相对较少，因此目前将其归类为2（a）类致癌物。
家庭燃料烟被认为是肺癌发生的危险因素。全世界的家庭燃料都用于烹饪和取暖，燃烧时会释放烟雾，增加室内空气污染，从而暴露在颗粒物中。例如，在亚洲，许多国家出于家庭目的燃烧煤炭，这被认为是导致肺癌高发的一个可能原因。在对国际肺癌联合会7项研究的汇总分析中，结果显示，内部煤炭使用与肺癌有关，木烟具有致癌作用，25项研究中的比值比（OR）为2.15（95%可信区间（CI）=1.61–2.89）。木材烟雾暴露促进癌症发生的确切机制尚未完全阐明，但目前的研究表明，它可能涉及p53突变、染色体16p异常和低甲基化指数）。对肺上皮细胞系的具体研究表明，暴露于木烟颗粒会增加细胞中的活性氧物种。
一项对墨西哥名肺癌患者进行的队列研究表明，35%的患者有过木烟暴露史（12.1%的患者有吸烟史）。研究还发现，接触木烟的患者具有特殊的临床和分子特征。例如，这些患者更可能患有腺癌，组织学上EGFR突变的频率更高。
因此，目前的证据表明，木材吸烟暴露和烟草存在不同致癌机制。因此，在资源有限的情况下，有意询问家庭燃料的使用情况应是每个患者评估的一部分，也是在选择治疗方案时要考虑的一个关键因素。
4.感染
众所周知，继发于感染的慢性炎症与癌症的发生有关。
在慢性感染中，由细胞内病原体结核分枝杆菌引起的肺结核一直被证明会增加肺癌的风险，而与吸烟状态无关，并且具有重要的潜伏期。
目前，世卫组织估计每年将发生0多万例结核病。尽管发病率自年以来每年稳步下降2%，但全球疾病负担仍令人担忧。此外，特定人群的风险更高，例如东南亚地区（全球报告的事故案例占46%）和非洲。许多拉丁美洲国家的结核病患病率仍然很高，从而增加了患肺癌的风险，同时也对未来筛查项目的诊断图像和特异性提出了挑战。
以前的研究，包括大型回顾性队列和前瞻性纵向研究，已经发现肺结核患者患肺癌的风险增加。此外，两项大型荟萃分析支持这一观察，结核病患者的相对风险为1.74。导致这种相关性的机制途径尚未完全阐明，尽管研究表明，由感染过程引起的肺部慢性炎症可通过NF-kB途径导致抗凋亡基因的上调。此外，侧向基因转移也可能是一个合理的解释）。
另一方面，肺癌是HIV阳性受试者中最常见的非艾滋病恶性肿瘤，在抗逆转录病*治疗期间已成为癌症死亡率的主要原因。在这一人群中吸烟率高的历史可能是一个混淆因素，但在这一人群中，独立于患者的吸烟状况，肺癌风险增加。这些患者的其他相关感染也可能影响慢性炎症状态的形成，这与肺癌的发生有关。
人类乳头状瘤病*（HPV）也被认为是肺癌的危险因素，因为它在其他类型的癌症如宫颈癌和乳腺癌中被广泛研究。在大约20%的肺癌患者中检测到了人乳头瘤病*脱氧核苷酸（DNA），这种患病率在亚洲人群中更高，在亚洲人群中，高达31.3%的肺癌患者中可以看到一些病*亚型。在一项对拉丁美洲人群的研究中，名肺腺癌患者（4名有EGFR突变）通过肿瘤组织PCR检测HPV16。39%的患者有HPV16阳性感染，主要是女性，但吸烟背景无显著差
5.炎症性疾病
炎症性疾病也与肺癌风险相关。哮喘是最常见的肺部疾病之一，哮喘和肺癌关系已有广泛的研究。研究发现哮喘和肺癌风险之间存在关联。在一项荟萃分析中。作者选择相关研究并得出结论，哮喘与肺癌风险增加显著相关（比值比1.44[95%可信区间1.31–1.59]；p?0.）。有趣的是，这种关联存在于有或没有吸烟史的患者中。
另一种慢性炎症是结节病，它可以影响肺和胸内淋巴结，并且这种疾病与癌症的风险已经有好几年了，尽管结果一直有争议。在一项包括16项研究和名患者的荟萃分析中，作者发现浸润性癌症的相对风险为1.19（95%可信区间为1.07-1.32）。尽管本研究发现肺癌的相对风险并不显著，但作者指出研究之间存在高度的异质性，因此应进一步探讨，以得出可靠的结论。
非吸烟肺癌患者危险因素汇总
—遗传因素—
在比较吸烟者和非吸烟者肺癌人群时，研究发现患者在性别、诊断年龄和组织学亚型方面有所不同。
先前的研究假设不吸烟者可能存在不同的易感位点。例如，在一项关于从不吸烟女性肺癌的全基因组关联研究中，作者发现了新的易感位点。这项研究的广泛样本量和先前报告数据的验证性发现为他们的结论增添了力量。可能与这些关联相关的候选基因包括VT11A（与肺癌发生有关）、ROS1（编码ROS原癌基因受体酪氨酸激酶）、DCBLD1（尽管DCBLD2调节细胞增殖和侵袭并可能在转移中起作用，但其功能作用的证据有限），以及HLAⅡ类区域（代表了非吸烟肺癌易感性的新发现）。
然而，正如Lee等人所全面探讨的，非吸烟者易感性背后的故事似乎比特定易感性位点的存在复杂得多。在他们的研究中，作者追踪了肺癌突变史中的癌基因重排。本研究结果显示，低吸烟相关突变的肿瘤具有融合癌基因，包括ALK、ROS1、RET、FGFR2、NRG1、MET和AXL。
在所研究的肺腺癌中，融合癌基因是由色素丛和/或二者共同作用的结果。为了进一步估计融合癌基因和激活主要癌基因突变的时间，作者实施了突变时间分析。在具有低吸烟相关分子特征的样本中，分析显示，这些改变发生的时间比临床诊断早30年，在某些情况下甚至更早。研究结果强调，在非吸烟者中，驱动基因融合来自高度复杂的基因组重排，其中许多改变出现在生命的早期几十年，经过长时间的“潜伏期”后衍生出可诊断疾病。
—非吸烟肺癌患者的临床特征—
与许多国家的男性相比，女性的吸烟率较低，但在世界许多地区，这一差距正在缩小。
在分析从不吸烟患者的肺癌时，研究法发现女性最易出现非吸烟肺癌，但她们之间由于这种疾病而导致的死亡率往往非常相似。女性患者也更常被诊断为最常见的驱动突变异常，如EGFR、EML4-ALK易位和ROS-1，这也与患者的低吸烟史有关。
如果由于女性的遗传因素，肺癌的发病机制存在性别差异，或者这是环境暴露与男性相比的差异，仍然是一个有效但难以回答的问题。
关于从不吸烟的肺癌患者的年龄差异，这一发现一直是矛盾的。
一些作者的结论是，相对来说，更多被诊断为肺癌的从不吸烟的患者往往是老年患者，而其他研究则取得了相互矛盾的结果。例如，在KBP-研究中，70岁以下患者从不吸烟的比例为5.3%，老年患者为11.2%。
此外，IFCT研究获得了与年龄平行的渐进性增长，70-74岁的患者从不吸烟的频率为7.2%，80岁以上的患者为17.2%（Quoix等人，年）。相比之下，在一些亚洲人口的报告中，从未吸烟者的年龄较低。在其中一份报告中，从未吸烟者的平均诊断年龄为62岁，而曾经吸烟者的平均诊断年龄为72岁，现在吸烟者的平均诊断年龄为67岁。
在名年龄在14至40岁之间的年轻拉丁美洲非小细胞肺癌患者中，73.4%的患者从不吸烟。
一般来说，从不吸烟的肺癌患者往往有腺癌的组织学表现。不同的研究报告了这种频率在85%到%之间的变化，但不断报告腺癌是从不吸烟患者最常见的组织学表现。
鳞状细胞组织学在从不吸烟的患者中不太常见，经常报告的频率低于5%。很少发现从不吸烟的小细胞肺癌患者，但同样，这种频率可能会有所不同。
—分子特征—
不同的基因组变化在从不吸烟的患者中被描述得更为明显（例如：EGFR和EML4-ALK易位）。因此，这些改变最常见于腺癌亚型患者。在许多人群中，KRAS是肺腺癌中最常见的突变类型。尽管如此，这些突变仍具有明显的病理和临床特征，并可能因吸烟史的存在与否而有所不同。
KRAS突变在肺腺癌（约30%）中更常见，而在鳞状细胞癌（约5%）中较少见。最常见的KRAS突变是密码子12和13，其中，NSCLC中最常见的亚型是G12C，占病例的41%。
在从不吸烟者中，KRAS突变频率不同。对于一个白种人群体，81个从不吸烟的肺腺癌患者的发病率为15%，与以前吸烟患者的发病率非常相似。这一频率与年龄、性别或吸烟史没有关联。尽管如此，在其他研究中，KRAS突变在以前和现在的吸烟者患者中关联最为频繁。在一项研究中，同样在白种人中，名晚期肺癌患者中，36%从未吸烟者（n?=?名患者），从这些研究中，只有4%的患者有KRAS突变，这一发现与同一研究中前吸烟者的35%有很大不同。另一项将女性患者分为从不吸烟者（n?=?63）和以前/现在吸烟者（n?=?77）的研究发现，从不吸烟者女性中KRAS突变的患病率明显较低（Mazieres等人，年）。在拉丁美洲，与白种人相比，关于KRAS突变的研究很少。在拉丁美洲患者中报告的最大和最具代表性的一个系列中，在名肺癌患者中，14%的可评估样本中发现了KRAS突变。这项研究包括了一个重要比例的从不吸烟患者（53.3%），强调了这一地理区域病因的可能差异。
总的来说，在一个从不吸烟的人群中，KRAS突变的频率往往较低，而且很可能其他的驱动突变在这个人群中更具代表性。
EGFR突变是继高加索人群KRAS突变后NSCLC患者中第二种最常见的突变类型，但在亚洲和拉丁美洲等其他人群中，EGFR突变是NSCLC中最常见的突变类型。
人们一致认为，这些突变在非吸烟者身上更为常见。发表的一项荟萃分析包括来自不同种族的名患者，结果表明，非吸烟者的表皮生长因子受体突变频率为49.3%，而过去或现在吸烟者为21.5%。
在一项包括年轻患者在内的拉丁美洲研究中，不吸烟者的频率为72.5%，EGFR突变的频率为70.8%，在一项白种人前瞻性研究中，评估名连续不吸烟者肺癌患者的EGFR检测中，43.2%的患者的分子改变呈阳性（Couraud等人，年）。
最近，使用NGS对亚洲人群肿瘤的分子景观进行了表征，结果一致表明，在从不吸烟的患者中EGFR突变显著增加。另一项针对从不吸烟的患者（包括白种人和亚洲人）的综合分析显示，表皮生长因子受体常见突变的频率为51%。这种高频率也见于例从不吸烟的肺癌患者中，其中52.2%的患者有EGFR阳性突变。
有趣的是，EGFR突变在非吸烟者肺癌患者中也明显增多。此外，罕见的EGFR突变可代表高达11%的EGFR突变的NSCLC改变。在没有吸烟史的患者中，这种EGFR突变的NSCLC比例可能发生在临床特征类似于经典EGFR突变患者的患者中，尽管治疗策略将有很大不同，因此在回顾每个病例情况时必须考虑到这些因素。
这在从不吸烟的肺癌患者中构成了一个重要的区别，特别是从治疗的角度来看，因为与化疗相比，对具有常见EGFR突变的晚期患者的治疗已经取得了重要进展，提供了极好的反应和更高的生存率。这些靶向药物现在被认为是这个病人亚组的标准治疗。因此，许多从不吸烟的病人会从这些药物中受益。
EML4-ALK易位也是一个临床上重要的突变，因为药物开发的目标是这种改变。EML4-ALK易位在大约3-11%的非小细胞肺癌病例中发现，通常在女性、非吸烟者、腺癌患者中更为常见。
与其他常见的肿瘤患者相比，其他特征（包括种族）并不是这一变化的重要来源，但吸烟模式是一个重要因素，因为已经很好地证明，EML4-ALK易位频率随吸烟状态而变化。EML4-ALK易位在从不吸烟者中更为常见，在分析从不吸烟者肺癌人群时，获得的EML4-ALK阳性率约为7.5-8%。
因此，在从不吸烟的患者中更可能发现EML4-ALK的改变，因此，这些患者将更有可能受益于靶向治疗，这些靶向治疗已证明比其他治疗方案产生更好的结果。
在NSCLC中也发现了其他突变。ROS-1最近已经成为一种临床相关的突变，因为crizotinib已经被批准用于治疗有这种突变的患者，大约占所有NSCLC患者的2%。
ROS-1突变几乎只在年轻的腺癌患者中发现，且吸烟史非常低。
其他被发现的分子驱动因素也最常出现在从不吸烟的NSCLC患者中，因此他们更容易接受靶向治疗。这些例子包括BRAF、MEK1、NRAS、HER2。此外，包括从不吸烟者在内的其他研究组已经确定了新的潜在驱动基因，如TSC22D1，这可能为未来的策略提供新的可能性。
有趣的是，最近的一项研究表明，尽管许多肺腺癌表现出一种特殊的突变特征（与暴露于吸烟致癌物有关的C:G??a:T显性特征），但这些肿瘤中有很大一部分在这一特殊特征上表现出多样性，显示了疾病的多样性。
此外，这些通常是显示激活突变或癌基因融合的肿瘤，它们更类似于从不吸烟患者的肿瘤。通常，这些具有较少S4特征的腺癌（作者称之为S4低）包括EGFR、KRAS、ERBB2和MET的激活突变，以及ALK、ROS1和RET融合的肿瘤，后者也经常表现为SETD2的双等位失活。该分子是一种组蛋白和微管甲基转移酶，在DNA损伤修复蛋白的募集方面具有重要功能，该蛋白基因突变常见于具有融合癌基因的肺腺癌和肾细胞癌。通过K上STAT2的SETD2甲基化可以观察到抗病*免疫的增强，并且已知SETD2放大IFNα反应，此外，这些基因的突变先前与顺铂耐药有关。
与吸烟者相比，该人群的肿瘤突变负担（TMB）一般较低。最近在亚洲人群中进行的一项研究发现，吸烟者的TMB明显高于从不吸烟者，有趣的是，在这项特别研究中，TMB??2?mt/Mb患者的无病生存期明显长于TMB??7?mt/Mb患者，突出了这一点的预后作用（Chun等人，年）。
就程序性死亡配体-1（PD-L1）而言，先前的研究已经证实吸烟状态与PD-L1表达水平显著相关。尤其是，从不吸烟者患者与PD-L1高表达（50%-89%）或非常高表达（90%-%）的相关性较小（Aguilar等人，年）。
—筛查—
尽管在大型随机研究中，低剂量计算机断层扫描（LDCT）筛查在重度吸烟者中的作用已被证明可降低重度吸烟者的肺癌死亡率，它在非吸烟者中的作用很少被研究。
在一项研究中，作者调查了LDCT在从不吸烟者肺癌筛查中的作用，分析了对接受LDCT的患者的回顾性数据，并根据吸烟史分层检测率和肺癌预后。在名从不吸烟者中，10%的人发现有肺结节，0.45%的人被诊断为肺癌。在确诊的患者中，大多数（92.7%）患有I期疾病，为今后在该人群中进行LDCT筛查提供了证据。
目前，在clinicaltrials.gov上的一项研究正集中于使用LDCT在台湾非吸烟者中检测早期肺癌。这项研究目前正在招募有肺癌家族史或高风险接触史的受试者。该前瞻性试验的结果应为该患者亚组（NCT）增加重要信息。
—结论—
从不吸烟的人患有的肺癌是一种与吸烟的人患有的肺癌截然不同的疾病。
为例继续深入研究和确定可能在从不吸烟者非小细胞肺癌患者群体中起作用的其他危险因素，以及确定在这一特定人群中可能保证治疗益处的其他可能基因靶点非常重要。
今日小编[多喝热水]的感悟
非吸烟肺癌和吸烟肺癌，可能是两种疾病
我们不知道的，比我们知道的多得多得多
?知识城邦苟日新，日日新
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