概要
肝癌是全球第五大最常见的癌症，也是全球第二大癌症相关死亡原因。肝细胞癌约占原发性肝癌的90%，是全球主要的健康问题。以下临床实践指南将为肝细胞癌患者的临床治疗提供最新的建议，并对所有相关数据进行深入的回顾，从而得出本文的结论。
介紹
年，在欧洲肝脏研究协会（EASL）和欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）的共同努力下，先前的肝细胞癌（HCC）管理指南发布。从那时起，已经取得了一些临床和科学上的进展。因此，需要对该文件进行更新。
指南的目标
这些EASL临床实践指南（CPGs）是对以前EASL-EORTCCPGs的更新。这些EASL临床实践指南规定了对HCC患者的监测、诊断和治疗策略。
本文件的目的是帮助欧洲和世界各地的医生、患者、医疗服务提供者和卫生*策制定者根据目前可用的证据进行决策。这些指南的使用者应该意识到，这些建议的目的是在所有可能的资源和疗法都可用的情况下指导临床实践。因此，他们应该根据当地的规章制度和/或团队能力、基础设施和成本效益战略来调整这些建议。最后，本文件提出了一些建议，这些建议应有助于推进对该疾病的研究和认识，并最终有助于改善患者的护理。
流行病学、风险因素和预防
建议
欧洲和全世界的高危人群发病率都在增加；它是全球癌症死亡的主要原因之一（证据确凿）。
接种乙型肝炎疫苗可降HCC的风险，建议所有新生儿和高危人群接种(证据充分；建议有力)。
*府卫生机构应实施预防HCV/HBV传播的*策，抵制慢性酒精滥用，并鼓励预防肥胖和代谢综合征的生活方式（证据中等；建议强）。
一般来说，慢性肝病应进行治疗，以避免肝病的进展（证据高。证据高；建议强）。)
对于慢性肝炎患者，建议采用抗病*疗法，使慢性乙型肝炎患者的HBV抑制得以维持，丙型肝炎患者的病*反应得以持续，因为这些疗法已被证明可以预防肝硬化的进展和HCC的发展（证据高；建议强）。
一旦确定为肝硬化，抗病*治疗有利于防止肝硬化的进展和减退。此外，成功的抗病*治疗可降低但不消除HCC发展的风险（证据中等）。抗病*治疗应遵循EASL慢性乙型和丙型肝炎感染管理指南。
HCV相关的肝硬化和HCC患者经过治愈性治疗后，即使在随后的DAA治疗导致持续的病*反应后，HCC的复发率仍然很高。目前尚不清楚这是否代表了晚期肝硬化HCC发展的固有风险，或者DAA治疗是否会增加复发率。因此，我们鼓励进一步研究。目前，建议对这些患者进行密切监测。病*治愈的益处必须与潜在的较高复发风险进行权衡（证据低；建议强）。
饮用咖啡已被证明可以降低慢性肝病患者发生HCC的风险。对于这些患者，应鼓励饮用咖啡（证据中等；建议强）。
流行病学
肝癌是全球第五大常见癌症和第二大癌症相关死亡原因，每年新发病例,例，死亡81万例，占所有癌症的7%。肝细胞癌（HCC）约占原发性肝癌的90%，是一个重大的全球健康问题。随着年龄的增长，HCC的发病率在所有人群中逐渐增加，70岁时达到高峰。在中国和非洲黑人群体中，肿瘤患者的平均年龄明显年轻。这与日本形成鲜明对比，在日本，70-79岁的男性群体中HCC的发病率最高。HCC以男性居多，男女比例估计为2-2.5:1。
HCC的发生模式显示出明显的地域不平衡，东亚（超过50%的病例发生在中国）和撒哈拉以南非洲地区的发病率最高，合计约占所有病例的85%。
HCC的发病率在全球范围内一直在增长。年至年，新诊断的HCC病例增加了75%，主要是由于年龄结构的变化和人口增长。在许多高社会人口指数的国家，如美国、加拿大、澳大利亚、新西兰和大多数欧洲国家，年龄标准化发病率有所上升；相反，一些高发病率的国家，如中国和撒哈拉以南非洲东部，发病率下降了20%以上。
年欧洲的年发病率和死亡率分别为65例和例，美国为21例和例。估计到年，病例数将分别达到7.8万和2.7万。在欧洲，-60年间和美国10年后的丙型肝炎病*（HCV）感染导致了目前HCC发病率的增加。在欧洲，报告的发病率和死亡率是不均匀的。在过去的几十年中，大多数国家（即奥地利、丹麦、德国、希腊、爱尔兰、葡萄牙、挪威、西班牙、瑞士和英国）的男性HCC死亡率增加，但在其他一些国家（芬兰、法国、意大利、荷兰和瑞典）则下降。在美国，从年到年，HCC的死亡率似乎增加了约40%，而同期的癌症总死亡率则下降了约18%。这种发病率的增长是由于慢性肝病的出现，主要是慢性丙型肝炎，但也是由于与乙型肝炎病*（HBV）相关的HCC的增加，特别是来自HBV感染流行国家的移民，以及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病率的增加。据美国癌症发病率和死亡人数的预测估计，到年，肝癌将成为癌症相关死亡的第三大原因，超过乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌。相反，在日本这个二战后首次注意到HCV相关HCC影响的国家，自年以来，HCC发病率首次出现下降。最后，据台湾儿童和年轻成年人的报告，婴儿普遍接种HBV疫苗的影响降低了流行国家与HBV相关的HCC发病率。
病因和风险因素
大约90%的HCCs与已知的病因有关（表2），最常见的是慢性病*性肝炎（乙型和丙型）、酒精摄入和*曲霉素暴露。在非洲和东亚，最大的可归因部分是由乙型肝炎引起的（60%），而在西方世界，只有20%的病例可归因于HBV感染，而慢性丙型肝炎似乎是主要的危险因素。在世界范围内，约54%的病例可归因于HBV感染（影响全球4亿人），31%可归因于HCV感染（影响1.7亿人），剩下约15%与其他原因有关。然而，这些计算是粗略的估计，没有考虑到共病因素，很可能低估了非酒精性脂肪性肝炎/代谢综合征的影响。
肝硬化是HCC的重要风险因素，可能由慢性病*性肝炎、慢性酒精滥用、获得性和遗传性代谢性疾病（如非酒精性脂肪肝）以及遗传性血色病，或在某些情况下α-1-抗胰蛋白酶缺乏症引起。所有病因形式的肝硬化都可能因肿瘤形成而复杂化，但慢性病*性肝炎患者的风险更高。总的来说，三分之一的肝硬化患者会在一生中发展为HCC。长期随访研究发现，每年约有1-8%的肝硬化患者发展为HCC（如HBV感染的肝硬化患者为2%，HCV感染的肝硬化患者为3-8%）。一般来说，肝病严重程度的特征（血小板计数低于x/L，存在食管静脉曲张）在除了年龄较大和男性性别外，肝硬化患者的HCC发病率也与之相关。最近的研究表明，肝癌的发病率与门脉压力同步增加，直接测量或与瞬时弹力图测量的肝脏僵硬程度有关。
一些研究已经确定HBV相关因素是慢性乙肝感染患者HCC发展的关键预测因素。乙肝病*e抗原血清阳性、高病*载量和C基因型是HCC发展的独立预测因子。此外，乙肝病*载量与进展为肝硬化的风险相关。同样，最近的荟萃分析称，HCV基因型1b或基因型3的患者发生HCC的风险增加。在非洲和亚洲的部分地区，饮食中暴露于甲型肝炎*素B1是HCC发病的重要辅助因素。在热带和亚热带地区，主要是由于主食的真菌污染引起的。流行病学和分子学研究表明，花青素B1暴露、TP53突变（密码子）和HCC的发生率之间有很强的相关性，特别是在HBV感染者中。
对于酒精性肝硬化患者，世界上大部分地区（除北欧外）都有发生HCC的风险增加的报道，包括法国和西班牙。在其他危险因素方面，血色病患者发生HCC的比例高达45%，几乎只发生在疾病的第三期（肝硬化）。HCC在急性肝卟啉症和肝卟啉症患者中更为常见，同时也是肝硬化与α-1-抗胰蛋白酶缺乏症相关的一种有据可查的并发症。
越来越多的回顾性调查证据表明，与代谢综合征、糖尿病和肥胖相关的非酒精性脂肪肝患者的HCC发病率增加。此外，代谢综合征对那些慢性病*性肝炎患者具有附加的风险效应。总的来说，在发达地区，NAFLD正在成为HCC的相关原因，据估计，在美国，由于代谢综合征和NAFLD的高发，可能会出现50万至90万个HCC新病例。在非酒精性脂肪肝中，报告的HCC发病率非常不均匀，从0.25%到7.6%不等。此外，在相关比例的患者中，HCC发生在非肝硬化的肝脏中。非酒精性脂肪肝可能与酒精相关的肝病重叠，未来的流行病学研究应解决这方面合并症的相关性。吸烟和HCC发生之间的流行病学证据传统上是不确定的，但最近的证据支持吸烟是一个重要的共同因素。在HIV感染的患者中，HCC的发病率高于普通人群中的对照组，HIV似乎是一个附加的辅助因素，增加了慢性病*性肝炎患者发生HCC的风险。
预防
HCC的初级预防可以通过普及接种乙肝疫苗来实现。世界卫生组织推荐所有新生儿和高危人群接种乙肝疫苗。由于围产期或产后早期传播是全球慢性HBV感染的重要原因，即使在低流行国家（乙肝表面抗原携带者流行率2%的国家），也应在出生后尽快接种第一剂乙肝疫苗。此外，还建议在特定年龄组群（青少年）和有感染HBV风险因素的人群（即卫生工作者、前往HBV感染流行地区的旅行者、注射吸*者和有多个性伴侣的人）中接种疫苗。
慢性乙型和丙型肝炎感染患者的抗病*治疗应遵循欧洲肝脏研究协会现有指南的建议。培基化干扰素阿法、拉米夫定、阿德福韦二吡呋酯、恩替卡韦、泰尔比夫定、富马酸替诺福韦酯和阿拉芬胺目前已可用于HBV治疗，但评估其在HCC二级预防中效果的长期随访数据仅适用于干扰素、拉米夫定恩替卡韦和富马酸替诺福韦酯治疗。评估干扰素效果的观察性研究显示，干扰素对降低HCC发病率有潜在作用，如果考虑到随机或匹配对照研究的数据，核苷或核苷类似物的长期治疗似乎对HCC发病率有有利影响。在富马酸替诺福韦酯治疗的前5年后，最近的数据表明HCC发病率进一步下降，基线肝硬化患者的下降更为明显。
在丙型肝炎病*感染中，以干扰素为基础的抗病*治疗达到持续病*学应答（SVR）的HCV患者中，全因死亡率和HCC的风险降低。基于干扰素疗法的Meta分析显示，SVR后HCC发生率降低70%以上（绝对风险降低：4.6%），与肝硬化等级无关。肝硬化患者在SVR后获得HCC发生率降低，然而，仍然存在相关风险（1.5%[0.3-2.4%]）。基于这些数据，HCV治疗后的SVR可使HCC发生率降低，但对SVR后的肝硬化患者的HCC监测应保持如下所述。新的直接作用抗病*药物（DAA）的出现是一个重大突破，因为它们的高疗效和足够的安全性使它们能够用于晚期肝病患者，而在这些患者中，以干扰素为基础的治疗方案是不被推荐的。根据以往对干扰素治疗的好处进行评估的研究，HCV根除有望转化为减少HCV患者新生肿瘤的发生率。
此外，最初的抗肿瘤治疗后，HCC的复发也有望通过HCV治愈而减少。然而，最近的一些报道称，DAA治疗后的患者HCC风险可能仍高于干扰素治疗后。释放了一个警报信号，即接受DAA治疗的HCC成功患者早期肿瘤复发的风险可能会增加。此外，这似乎与治疗后更具侵略性的肿瘤行为有关。这些观察结果被认为与病*载量的快速下降相关的免疫扭曲有关，导致炎症原的变化。这可能转化为免疫监视受损，有利于已经存在的临床前癌症克隆的生长。另一种更简单的解释可能来自于DAA时代接受抗病*治疗的患者范围更广：更多患HCC风险较高的患者得到了治疗，因为DAA治疗可以提供给晚期肝病患者，而这些患者本来不被认为适合干扰素治疗。
这些研究导致世界各地的几个小组发表了他们的经验，但研究的几个关键方面的局限性（回顾性评估、没有HCC筛查、随访时间短和失去随访的人数过多）阻碍了一个强有力的结论。最近，一项荟萃分析认为，没有证据表明接受DAA或IFN治疗的患者之间的HCC发生或复发是不同的，但由于纳入了明显的异质性研究，没有充分的随访来检测HCC，因此其强度是有限的。另一项对VA人群中接受DAA检查治疗的丙型肝炎病*患者(n=22,)的大型回顾性队列研究表明，在达到SVR的患者中，肝细胞癌的发生率有所降低。
为了充分评估HCC复发/发展的风险，必须确定接受治疗的患者在开始DAA之前是否进行了适当的HCC筛查，如何进行随访筛查以及随访时间多长，最后，随访期间HCC的发生率是否是回顾性分析的终点之一。遗憾的是，在以前的大多数研究中，这些变量没有登记，限制了其结论的力度。因此，病*治愈后HCC发生率仍需进一步了解。
需要指出的是，HCV相关的肝硬化和HCC患者经过治愈性治疗后，即使在随后的DAA治疗后，HCC的复发率仍然很高，这具有重要的临床意义。对于这些患者，建议进行密切监测（三级预防），病*治愈的好处必须与潜在的较高复发风险进行权衡。有治愈意图的HCC治疗和随后成功的DAA治疗后的随访意味着前两年3-4个月的影像学检查间隔，此后可延长至6个月。
众多的流行病学研究都涉及到慢性肝病患者HCC的预防。其中，只有分析饮用咖啡效果的试验显示出降低HCC发病率的持续积极作用。一项以日本人群为基础的大规模队列研究显示，喝咖啡与降低肝癌风险之间存在关联。同样，在医院的病例对照研究中发现，与病因无关的HCC风险降低，并在日本和南欧的病例对照研究和队列研究的荟萃分析中得到证实。最近，在欧洲癌症和营养前瞻性调查中，一项嵌套病例-对照研究证实了咖啡摄入量与HCC之间的反比关系（喝4杯或更多与少于2杯的风险比为0.25；95%CI0.11-0.62）。饮用咖啡对肝病的益处并不限于HCC；在美国多民族队列中（超过21.5万人），高水平的咖啡饮用不仅与降低HCC发病率有关，而且与降低慢性肝病死亡率有关。没有一项研究报道了饮用咖啡对肝脏的不良影响。因此，专家组首次看到充分的证据鼓励慢性肝病患者饮用咖啡，以降低肝脏相关死亡率和HCC的发展。目前还不能给出明确的剂量建议。
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