医院开展了一项研究，针对接受选择性转染重排基因(RET)抑制剂治疗后复发的RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行了组织学分析，探索了耐药的发生机制。近日，该研究的最新结果发表于《AnnalsofOncology》。
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研究背景
年，研究者首次在NSCLC中发现了RET融合。RET融合在肺癌中占比约为1%~2%，主要发生于未吸烟或轻度吸烟史和腺癌的患者中。RET融合阳性肺癌患者对具有抗RET活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)十分敏感。最早使用的多激酶抑制剂包括卡博替尼（cabozantinib）和凡德他尼（vandetanib）(MKIs)，但疗效有限，具有较大*性。年，新型RET选择性抑制剂Selpercatinib（LOXO-）和Pralsetinib（BLU-)进入临床试验，在RET融合阳性晚期NSCLC中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。两种药物均已获FDA批准，并作为RET融合阳性晚期NSCLC的标准治疗方案被广泛应用。然而，临床经验表明，这两种靶向治疗方案也最终会发展为获得性耐药。因此，了解耐药机制对开发克服耐药的治疗策略至关重要。在最近的一项研究中，Solomon等人报道了3例RET融合阳性NSCLC和2例RET突变甲状腺癌髓样癌（MTC）的病例，其中RETGR/S/C/V溶剂前沿（solventfront）突变介导了塞尔帕替尼的获得性耐药。但目前选择性RET抑制剂的耐药机制仍需进一步探索。医院开展的这项研究纳入来自多个中心的接受Selpercatinib和Pralsetinib治疗后复发的RET融合阳性NSCLC患者，并进行了组织或血浆活检分析，旨在系统性描述RET抑制剂的获得性耐药机制。近日，该研究的最新结果发表于《AnnalsofOncology》。02
研究方法
本医院(MGH)、乔治敦大学(GU)、新加坡国家癌症中心(NCCS)、加州大学欧文分校(UCI)和加州大学旧金山分校（UCSF）五个机构开展。从接受Selpercatinib和Pralsetinib治疗后的RET融合阳性NSCLC患者中获取组织和（或）细胞游离DNA，并通过第二代测序(NGS)或MET荧光原位杂交进行评估。03
研究结果
临床特征18例晚期RET融合阳性NSCLC患者接受了Selpercatinib（7例）、Pralsetinib（10例）或Selpercatinib序贯Pralsetinib（1例）治疗，并在年至年期间于治疗后进行活检（表1）。在队列中，诊断时的中位年龄为56.5岁（范围30-77岁）。所有患者均为腺癌，从不吸烟或轻度吸烟。所有患者已知RET融合，主要为KIF5B-RET融合阳性（67%），7例患者（39%）在开始用药时已存在脑转移（表1）表1RET融合阳性肺癌的RET抑制剂耐药患者的基线特征RET抑制剂结果和进展模式15例患者(83%)在使用第一个RET选择性抑制剂时经RECISTv1.1评估达到部分缓解(PR)。其余3例患者病情稳定。初始RET选择性TKI的中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，中位治疗时间为7.2个月。其中的大多数患者(72%)有颅外疾病进展，5例患者(28%)同时有颅内外和颅内疾病进展。活检和组织学共对20例不同的Selpercatinib或Pralsetinib耐药病例进行了分子检测，其中3例有对应的组织和血浆。图1患者接受RET抑制剂治疗时间和活检时间RET溶剂前沿突变在两例（10%）患者中检测到RET耐药突变，均影响到RET溶剂前沿的G残基。其中一例患者（MGH7）既往接受了多种TKI的治疗，并且在接受Pralsetinib治疗后，Selpercatinib治疗前进行的活检未发现RET耐药突变，所以RETGS最可能在Selpercatinib治疗过程中发生耐药。第二例CCDC6-RET融合阳性的腺癌患者(GU1)曾接受放化疗，当时活检显示CCDC6-RET融合，但并未发现RET突变的证据。该患者随后接受了多线免疫治疗、化疗和多激酶抑制剂(RXDX-)治疗，继而加入了Selpercatinib的临床试验。在治疗约20个月后进行的针对Selpercatinib进展的软组织活检中，未发现RET耐药突变。患者接受了放疗和继续治疗，但病情进一步恶化。约9个月后对进展中的肝转移病灶进行重复活检，配对cfDNA均显示获得性RETGC突变。另外1例患者(MGH11)发生RETGV突变，该突变位于RET激酶区域外，其功能意义未知。在该患者的初始治疗血浆样本中也检测到了RETV突变，且患者在RET选择性抑制剂治疗中达到了PR，缓解时间为16.9个月。因此，研究者不认为该RET突变是耐药的驱动因素。此外，在一系列处理后的活检中未检测到RETV突变。RET独立耐药因素考虑到耐药分子靶向机制并不常见，研究者继而探索了潜在的不依赖靶标的耐药机制。在16例对Selpercatinib或Pralsetinib耐药的组织活检中，均未发现有向小细胞或鳞状细胞转变的组织学证据。在3例（15%）RET抑制剂治疗后的病例中发现了MET扩增，且未伴RET耐药突变。KIF5B-RET融合抗Selpercatinib2例，cfDNA测序检测发现有MET扩增。这两个病例Selpercatinib前cfDNA分析均未显示存在基线MET扩增的证据。另一例患者(MGH2)在术前化疗之后接受Pralsetinib治疗后恢复，在5.3个月后病情进展，cDNA的一代测序没有显示RET耐药突变，MET与MET/CEP7比值大于25:1。两例患者发现了MET单核苷酸变异：METMI(NCCS1)和METSL(UCSF-)(图2)，这些突变位于MET激酶结构域之外，其功能和意义尚不清楚。在一例接受Selpercatinib治疗的KIF5B-RET融合阳性的NSCLC患者的骨活检中，检测到了KRAS扩增，该患者使用Selpercatinib后达到PR，随后在16.7个月后出现疾病进展。该耐药标本还发现存在FGFR2扩增、CCNE1扩增、LRP1B缺失以及TP53和KMT2A变异。相比之下，该患者的初处理淋巴结标本存在CCNE1扩增、LRP1B缺失和TP53变异，但未发现KRAS或FGFR2扩增的证据。未发现EGFR、ERBB2等先前的其他典型耐药相关驱动中存在获得性致癌突变。一例在治疗后肺活检中检测到PIK3CAHR突变，这一突变在未接受过TKI治疗患者的骨活检中未检测到。在一例患者中发现BRAFNS和ROS1DE变异，功能意义未知。未检测到与ALK、ROS1、NTRK1-3、BRAF、NRG1或MET基因相关的融合。图2耐选择性RET抑制的RET融合阳性NSCLC的基因改变04
讨论与结论
研究显示，23份组织样本活检中，只检测到极少的RET耐药突变。另外，在RET融合阳性肺癌患者中，MET基因扩增是一种RET独立耐药机制，在该队列中观察到15%的MET扩增病例。值得注意的是，EGFR抑制剂和MET抑制剂，如奥希替尼联合Selpercatinib或奥希替尼联合卡马替尼，能够有效克服这种MET驱动的耐药性。这一结论表明，RET溶剂前沿突变是RET抑制剂耐药中一种反复发生的机制，发生的频率相对较低。对于选择性RET抑制剂的耐药性可能是由获得性MET或KRAS扩增等驱动的。这一结论提示我们，探索存在潜在的靶向驱动RET耐药的因素至关重要，需要研发下一代针对RET耐药突变的RET抑制剂，通过联合用药有效克服患者耐药。参考文献LinJJ,LiuSV,McCoachCE,ZhuVW,TanAC,YodaS,PetersonJ,DoA,Prutisto-ChangK,Dagogo-JackI,SequistLV,WirthLJ,LennerzJK,HataAN,Mino-KenudsonM,NardiV,OuSI,TanDS,GainorJF.MechanismsofresistancetoselectiveRETtyrosinekinaseinhibitorsinRETfusion-positivenon-small-celllungcancer.AnnOncol.Dec;31(12):-.doi:10./j.annonc..09..EpubSep29.PMID:.预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇