摘要
目的:根据肿瘤的位置研究淋巴结转移情况，评估肺特异性淋巴结清扫对IA期非小细胞肺癌(NSCLC)生存率的影响。
方法：
我们回顾性分析了年6月至年4月在韩国首尔Asan医疗中心(AsanMedicalCenter)接受肺叶切除术和系统性LN清扫的临床期IA非小细胞肺癌患者的资料。排除接受新辅助治疗的有多发原发肿瘤或术后第一年错过随访的患者。根据受累肺叶分为右上叶(RUL)、右中叶(RML)、右下叶(RLL)、左上叶(LUL)、左下叶(LLL)5组，再根据淋巴结转移情况分为亚组。计算每个亚组的总生存期(OS)和转移发生率。计算疗效指数(EIs)，以确定各肺叶与LN站之间的相关性，以及切除这些站对生存率的影响。
结果：
共分析了例患者。RUL、RML、RLL、LUL和LLL组的5年总生存率分别为74%、88%、78%、80%和75%。单次淋巴结转移的发生率分别为11%、10%、10%、16%和14%。RML、RLL、LUL和LLL的叶区特异性LNs分别为2/3/4、4/7、2/4/7、4/5/6和6/7/9。高EIs的LN站点RUL、RML、RLL、LUL和LLL分别为4、7、7、5和7个。RUL组2、3、4站转移发生率分别为2.3%、0.5%和7.6%，EI分别为0.8、0.3和4.3。在RML中，转移到4站和7站的发生率分别为4%和6%，EI分别为1.3和2.4。RLL中2站、4站和7站的转移率分别为4.4%、5.6%和8.3%，EI分别为1.3、1.4和3.3。在LUL中，转移至4、5、6站的发生率分别为1.4%、11.8%和2.5%，EI分别为0.4、7.1和0.5。LLL中6站、7站和9站的转移率分别为1.1%、5.7%和1.7%，EI分别为0.6、2.3和0.5。淋巴结特异性转移组与非淋巴结特异性转移组的OS差异有统计学意义，p值RUL0.,RML0.,RLL0.,LUL0.,LLL0.。
结论：
我们的研究结果支持在IA期非小细胞肺癌中使用肺特异性淋巴结清扫术。当EI高的淋巴结站为阴性时，其他站不太可能发生淋巴结转移。在所有亚组中，肺特异性淋巴结转移的发生率为～1%。解剖非叶特异性的淋巴结可能不能改善OS;然而，需要前瞻性随机对照试验来修改标准方法。
关键词：肺特异性淋巴结?非小细胞肺癌?疗效指数?淋巴结?早期肺癌?肺癌IA期
缩略词：Cl=置信区间El=疗效指标
LLL=Leftlowerlobe左下叶淋巴结
LSLND=Lobe-specificlymphnodedissection肺特异性淋巴结清扫
LUL=Leftupperlobe左肺上叶
OS=Overallsurvival
RLL=Rightlowerlobe右下叶
RML=Rightmiddlelobe右中叶
RUL=Rightupperlobe右上叶
引言
手术治疗是早期非小细胞肺癌(NSCLC)的主要治疗方法。肺叶切除术加纵隔淋巴结清扫是首选的手术方法。对于无全身转移的非小细胞肺癌患者，纵隔分期至关重要，因为它可以提供准确的疾病范围信息，指导治疗的选择，并决定患者的预后。解剖性肺切除术结合取样或系统性纵隔淋巴结清扫仍是早期非小细胞肺癌的标准治疗方法。许多早期疾病的研究对这两种方法进行了比较，有报道称系统取样在分期方面与完全纵隔淋巴结清扫同样有效。然而，一些研究发现，与系统取样相比，完全纵隔淋巴结清扫可明显发现更多的病理N2疾病水平，并与非小细胞肺癌患者的生存率有关。此外，纵隔淋巴结清扫有较高的并发疾病风险。尽管最近许多研究推荐使用肺特异性淋巴结清扫(LSLND)作为淋巴结清扫的一种替代方法，但纵隔淋巴结清扫的程度和淋巴结站清扫的范围仍存在争议。局部特异性纵隔淋巴结清扫的概念是由欧洲胸外科协会最先提出的，许多研究报道了LSLND在肿瘤学和生存结果方面的优势。此外，LSLND使外科医生避免了系统采样的缺点，如隐匿淋巴结转移丢失的可能性，以及在纵隔淋巴结清扫中广泛清扫的高合并症率。目前非小细胞肺癌的手术方式从单纯取所有纵隔淋巴结，术中病理检查，累及淋巴结则行完全纵隔淋巴结清扫，直接行完全根治性淋巴结清扫(系统性纵隔淋巴结清扫)或LSLND。支持使用LSLND的研究不同意LN站对每个肺叶的特异性，因为在这些研究中使用了不同的纳入标准和方法。本研究旨在通过解剖肺叶评估各LN站对IA期非小细胞肺癌患者5年生存率的影响。
患者与方法
本研究获得Asan医学中心机构审查委员会批准(批准号:s--0)。机构审查委员会放弃了患者知情同意的要求。我们收集了年6月至年5月在韩国首尔Asan医疗中心接受治疗的IA期NSCLC患者的数据。入选标准如下:根据第八版肺癌分期[第八期肿瘤、淋巴结和转移(TNM)]单期临床分期IA型NSCLC，周围非小细胞肺癌亚型经组织病理学证实，肺叶切除，切缘清晰，既往无肺手术，纵隔淋巴结全清扫(3个或更多站，彻底清扫)。如果患者在术后5年内有其他器官恶性肿瘤，接受过新辅助治疗，或错过第一年的随访，则被排除在外(图1)。
患者的临床病理特征见表1。本研究中大部分患者组织学亚型为腺癌例(88%)，其中例(29%)为莱皮迪特优势型。根据所涉及的淋巴结站对患者进行分组，每个亚组测量转移发生率和5年总生存率(SupplementaryMaterial,FigsS1-S5)。机构审查委员会批准后在我们的中心,我们回顾了每个病人的医疗记录,记录以下临床病理的变量:年龄、性别、吸烟史、组织分型、临床和最终的病理分期,肿瘤最大直径,cT,cN,pT,pN和切除LNs的数量。所有的病理评估都由我们中心的病理学家进行。
OS定义为手术切除日期至任何原因死亡日期之间的时间，包括手术死亡和癌症以外的原因。所有患者均纳入生存分析，并对最后一次随访时仍活着的患者进行审查。
疗效指标
通过确定疗效指数(EI)来评价淋巴结清扫的治疗效果，EI的计算方法是将某一特定站的纵隔淋巴结沉积患者的发病率乘以生存率，而不考虑其他淋巴结的介入情况。计算EI后，认为指数为2的站点EI较高。在胃癌和食管癌中应用EI，根据原发癌的深度和位置来评估淋巴结区域清扫对生存的影响。
淋巴切除术方法：
根据病理分期确定LNs的最终状态，解剖每个LN站，包括整体切除已知解剖LN站。本研究中所有患者均行纵隔淋巴结清扫术。手术技术方面，76例(6%)患者行开胸入路，例(94%)患者行胸腔镜手术，40例(3.3%)患者行中转开胸手术。对于行开胸手术的患者，32例(2.7%)因大量粘连而行手术，8例(0.7%)因出血而行手术。美国癌症联合委员会和国际癌症防治联盟(UnionofinternationalContrelecancer)采用的肺癌区域淋巴结站分级建议中描述了划分每个淋巴结室的标志。淋巴结清扫的标准意味着至少要切除三个纵隔淋巴结，其中包括隆突下淋巴结。这些标准来自于欧洲胸外科医师协会推荐的精确病理结节分期。术中选择性淋巴结取样活检只有在切除不安全、存在纠缠状钙化的淋巴结或重要结构受到侵犯时才能证明淋巴结受累。在这种情况下，我们进行冷冻研究来评估淋巴结转移。如果有LN，如果可能的话，我们会做得非常细致。每个站的转移频率是用该站发生转移的患者数除以该站切除的患者数计算的。由于本研究是关于周围定位的早期NSCLC，其他LN评估工具，无论是非侵入性如正电子发射断层扫描和支气管超声，还是侵入性如经支气管超声引导下经支气管针吸及纵隔镜评估，根据欧洲胸外科医师协会的指南，不被认为是常规治疗。
辅助治疗：
N2例患者辅助治疗的5年生存率为58%，未辅助治疗的为39%，整体生存曲线P=0.，差异有统计学意义。
定义：
系统性淋巴结清扫或完全纵隔淋巴结清扫定义为在所有已知包含淋巴结组织的解剖站内清扫所有纵隔组织。LSLND的定义是根据原发肿瘤的位置，在包括LNs在内的特定区域内剥离纵隔组织。纵隔淋巴结取样定义为术中对特定淋巴结点的取样和病理评价。跳跃淋巴结转移定义为无N1淋巴结转移的N2转移。
统计方法:
Kaplan-Meier方法对淋巴结转移患者的累计5年生存率进行评估，而不考虑是否转移到其他淋巴结转移。在每个主要组中，Kaplan-Meier法评估肺特异性淋巴结转移、非肺特异性淋巴结转移和阴性淋巴结转移亚组的OS曲线。采用logrank检验比较各亚组间OS。为了对得到的生存曲线进行多重比较，假设肺特异性淋巴结转移OS无差异，采用Benjamini-Hochberg平差法计算log-rank检验中的p值和右上叶(RUL)、右中叶(RML)、右下叶(RLL)、左上叶(LUL)、左下叶(LLL)的非肺特异性淋巴结转移亚群。采用Cox比例风险模型进行单变量分析，以确定IA期NSCLC患者肺-LSLNDOS的预后。所有统计分析使用R软件版本3.6.0(RFoundationforstatisticalComputing,VanderbiltUniversity,Nashville,TN,USA)进行。p值0.05为差异有统计学意义。
结果
共分析了例患者。RUL、RML、RLL、LUL和LLL组的5年总生存率分别为74%、88%、78%、80%和75%。单次淋巴结转移的发生率分别为11%、10%、10%、16%和14%。在RUL组，LN2站和4站的转移发生率较高，分别为2.3%和7.6%;第3和第7站低，分别为0.5%和1.3%;和0%的站点8和9(表2)。第2、3和4站发现有被认为是叶类特异性的EIs或RUL。4站的EI较高，为4.3,2和3站的EI较低，为0.8和0.3。EIs高低关系分析显示，站4阴性时，2站和3站淋巴结转移率分别为0.6%(2/)和2%(1/49)。
在RML组中，7站发生转移的发生率最高，为6%;2号站和4号站低，分别为1%和4%;(表2)发现第4和第7个监测点存在被认为是RML的叶特异性EIs。7号站EI高，为2.4,4号站EI低，为1.3。分析高、低EIs之间的关系，7站为阴性时，4站淋巴结转移的发生率为1.2%(1/85)。
在RLL组中，7站的转移发生率最高，为8.3%，而2、4和8站的转移发生率最低，分别为4.4%、5.6%和1.2%(表2)。第2、4和7站被发现有被认为是RLL特有的叶类EIs。7站3.3的EI较高，2和4站1.3和1.4的EI较低。分析EI高低站之间的关系，发现当站7为阴性时，2站和4站淋巴结转移率分别为1%(2/)和1.4%(3/)。在LUL组中，转移发生率在第5站最高，为11.8%，在第4站和第6站最低，分别为1.4%和2.5%(表2)。发现第4站、第5站和第6站具有被认为是LUL肺特异性的EIs。5站的EI在7.1处较高，4和6站的EI在0.4和0.5处较低。分析EI高低站的关系，5站为阴性时，4站和6站未发生转移。在LLL组中，转移发生率在第7站最高，为5.7%，在第5、6和9站最低，分别为1.1%、1.1%和1.7%(表2)。站6、7和9的EI值被认为是LLL特有的叶面积。第7站的EI值为2.3，第6站和第9站的EI值分别为0.6和0.5。分析EI高低站之间的关系，7站为阴性时，6站和9站淋巴结转移率为0.8%(1/)。非特异性淋巴结站淋巴结转移发生率不同，但5年生存率和EI分别为0%和0。RML、RLL、RLL、LUL、LLL的肺特异性LN和非肺特异性LN亚组OS曲线的未校正p值分别为0.03、0.、0.、0.和0.24。同一亚组的校正p值分别为0.,0.7,0.3,0.和0.1。此外,我们比较lobe-specificLN患者转移患者和那些non-lobe-specificLN转移在每组使用单变量Cox比例风险模型来识别系统的预后,并发现患者的OSlobe-specificLN转移在统计学上显著不同的non-lobe-specificLN转移组风险比为0.13(95%可信区间(CI)0.02--0.24;P0.]RUL为0.07(95%CI0.01-0.13;RML为0.2(95%CI0.18-0.21;RLL为0.4(95%CI0.01-0.76;P=0.)的LUL和0.11(95%CI0.02-0.25;P=0.)，可能支持本研究的假设(图2)。表3显示了与特定于肺的LNs的影响有关的总体调查结果。LNs的平均解剖数目RLL最高(28±21)，LLL最低(23±8)。LUL组的上调率最高(19%)，RML组最低(11%)。在所有亚组中，肺特异性淋巴结转移的发生率仅为?1%。跳跃性转移率在LUL组最高(5%)，RLL组最低(1%)。具体地说，在所有亚组中，超过叶特异性淋巴结(N1阴性，N2阳性)的跳跃性转移率为0%。肺特异性LNs中n2阳性转移的发生率在LUL中最高(16%)，RML中最低(10%)。最后，无论N1状态如何，非肺特异性淋巴结受累的发生率在RLL中最高(1.6%)，而在LUL中最低(0.7%)。
讨论
肺叶切除联合系统淋巴结清扫仍是早期NSCLC的标准治疗方法，可提供准确的分期，发现隐匿转移，提高生存率。然而，在早期非小细胞肺癌中，适当的淋巴结清扫方法仍然存在争议，因为已有文献报道了不同程度的淋巴结清扫。许多研究将早期肺癌局限性淋巴结清扫与系统性淋巴结清扫的结果进行比较，倾向评分匹配、meta-analysisreview或单纯回顾性分析后得出的结论均无统计学意义。然而，在这些研究中还没有关于各叶具体的LN引流的共识报道。其他研究报告了相互矛盾的结果，表明每个解剖叶没有特定的淋巴管引流;但这些研究涉及的患者多为晚期临床分期患者，这表明大多数患者为大肿瘤，多站淋巴转移概率高。在这项研究中,每个LN的EI站决心通过测量每个LN的发病率和5年OS站群,根据解剖叶,这表明每个LN的解剖的影响站在生存与一个特定的数量(EI)。因此EI代表每个LN站同时发生的发病率和5年生存率。LN转移的发生率超过lobe-specificLN站在本研究?在所有子组1%,这些结果可能的原因是,我们有限的IA选择临床阶段,比例高的纯毛玻璃样阴影或一个大型毛玻璃样阴影部分固体组件,和我们所有的病人的病变位于外围,发现早期筛查程序。本研究存在一些局限性，如回顾性设计，侧重于解剖叶而非解剖节段，未处理内脏胸膜侵犯状况，个体比较差异存在多样性，甚至描述性差异，导致结果难以解释。然而，我们发现了许多重要的发现，包括淋巴结转移到任何淋巴结特异性站主要依赖于淋巴结高指数站的转移，而淋巴结特异性站以外的转移主要依赖于淋巴结特异性站的参与，支持了先前的研究结果。换句话说，淋巴结特异性淋巴结站阴性的患者不太可能转移到非淋巴结特异性淋巴结，这可能突出了早期非小细胞肺癌选择性淋巴结切除术的可行性和安全性。然而，对于叶特异性淋巴结清扫阳性的患者，系统淋巴结清扫可能优于LSLND。我们还注意到，如果转移发生在肺特异性淋巴结以外，OS将较差，这表明转移到多个纵隔淋巴结站，这解释了为什么5年生存率为0%而EI为0。
因此，我们认为解剖非肺特异性LN站不会影响OS。如果有N1到N2站的跳跃性转移(N1阴性、N2阳性)，应该是在淋巴结特异性淋巴结站。然而，不同的肿瘤位置、大小、突变、分化程度和显著的肿瘤标志物对肺特异性淋巴结引流模式和转移的复杂影响尚不清楚。由于本研究的招聘时间较长，我们将时间轴分为三个时期考察潜在的时间效应，第一个时期为-年，第二个时期为-2年，第三个时期为-年。我们比较了这三个时期，发现第二个和第三个时期没有区别;但第一期与其他两个期比较，差异有统计学意义(P=0.)，这可能与近期医学和外科的进步及护理水平的提高有关。我们在这项回顾性队列研究中的观察结果可能表明LSLND方法改善早期NSCLC患者生存期的潜在有效性，提示需要启动一项前瞻性随机对照试验来修改标准方法。目前，LSLND可以在特定的病例中进行，以避免系统性淋巴结清扫的并发症，特别是对于术中评估阴性的早期NSCLC。临床JCOG试验,年1月开始,将会是第一个三期临床试验证实的优势和潜在的好处lobe-specific节点解剖iiiNSCLC临床阶段,它可能支持选择性淋巴切除术作为一个潜在的标准方法对LN解剖IA期NSCLC。
结论
我们目前的研究结果支持LSLND在IA期非小细胞肺癌中的应用。当EI高的淋巴结站为阴性时，其他站不太可能发生淋巴结转移。在所有亚组中，肺特异性淋巴结转移的发生率为1%。非肺特异性LNs的剥离可能不能改善IA期NSCLC患者的5年OS。需要前瞻性随机对照试验来修改标准方法。
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