来源：知识城邦多喝热水
摘要
近二十年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了重要进展。这些进展加深了人们对肺癌生物学特性和进展机制的认识，并促进了肺癌的早期发现和诊断后合理的多学科治疗。
小分子酪氨酸激酶抑制剂的使用和免疫治疗在特定患者中带来了前所未有的生存益处。
然而，NSCLC的总治愈率和生存率仍然很低，尤其是转移性疾病患者生存情况更加堪忧。
因此，需要继续研究新药和联合治疗方法以扩大非小细胞肺癌患者群体的临床获益，并改善换着群体预后。
引文
肺癌是全世界最常见的癌症死亡原因，估计每年有万人死亡。约85%的患者的肺癌类型为非小细胞肺癌，这是肺癌的一种组织学亚型。非小细胞肺癌中肺腺癌和肺鳞癌是最常见的恶性肿瘤。
肺癌最常见的病因是吸烟，占美国和其他常见国家肺癌病例的80%以上。
尽管非小细胞肺癌（NSCLC）的所有主要组织学亚型以及小细胞肺癌（SCLC）都与吸烟有关，但吸烟与肺鳞癌和小细胞癌的相关性强于腺癌，腺癌是不吸烟人群中最常见的组织学类型。
从不吸烟者的肺癌在妇女和东亚患者中更为常见，并且与环境暴露有关，包括二手烟、污染和职业致癌物，以及遗传遗传易感性。
根除所有与烟草有关的产品的使用是全球防治癌症的一个关键目标，实现这一目标需要采取全面的办法。
一级预防工作包括通过提供有效的尼古丁释放，而无需同时使用香烟中的致癌化学物质以减少烟草*物的危害，比如可以通过电子烟来解决这一问题。
其他策略包括使用烟碱乙酰胆碱受体的部分激动剂varenicline、戒烟咨询和其他社会经济方法，包括税收、广告和立法措施（例如将香烟中的尼古丁含量降低到非成瘾水平，美国食品和药物管理局（FDA）最近公布了一项*策（
尽管有着良好的意图，但使用电子烟促进戒烟仍然是未经证实和有争议的，因为人们担心电子烟可能促使新的个体开始使用具有未知长期后果的吸烟设备。
虽然降低烟草使用是对抗肺癌的重要组成部分，但烟草预防策略不足以赢得这场战争。为了显著改善患者的临床预后，需要越来越复杂的治疗方法。
随着各种靶向治疗的出现以及免疫治疗在一些晚期非小细胞肺癌患者群体中的有效应用，这一领域在过去20年中取得了实质性进展。然而，目前仍然存在很大挑战，这些挑战包括确定新的驱动基因改变，以扩大受益于靶向治疗的人群，更好地了解靶向治疗的耐药机制，使其得以预防或克服，以及需要更好地预测免疫治疗的反应，需要发现可能的新药和合理设计的药物组合疗法。
在这篇综述中，我们概述了肺癌生物学和治疗方面的最新进展，包括对晚期非小细胞肺癌患者的预后已经产生显著影响的最有希望的策略。
肺癌的生物学特性
肺癌是一种分子异质性疾病，了解其生物学特性对于开发有效的治疗方法至关重要。
肺癌的治疗已经从基于医生偏好的细胞*性治疗的经验发展到精准医学时代。目前医生可以根据患者肿瘤的遗传基因改变和程序性死亡配体-1（PD-L1）的状态来治疗一部分患者，这预示着部分病人已能明确受益于靶向治疗或免疫检查点阻断剂（ICB）。
与大多数恶性肿瘤相似，肺癌是由具有明显分子特征的细胞亚群或克隆组成，这会导致肿瘤内的异质性。较大的亚克隆突变率可能与局限性肺腺癌患者术后复发风险增加有关。这意味着在肿瘤发展早期，肿瘤内异质性增加的肿瘤有更大的转移倾向。
在癌症进化早期发生的靶向性基因变异的识别改变了癌基因依赖性癌症的治疗模式，不过截至目前仍很少有患者在固有和获得性耐药后可被治愈。获得性耐药主要是在存在靶向药暴露的情况下肿瘤内部出现耐药亚克隆而导致治疗失败。
LUAD和LUSC最常见的遗传改变如方框1所示。
研究证实，KRAS和EGFR基因突变通常出现在原始克隆中，这表明它们在肿瘤发生中有重要作用，这些基因将是治疗的有效靶点。
KRAS和EGFR突变通常是互斥的，但当它们共存时，KRAS突变可能赋予EGFR抑制剂的抗性。含有致癌因子的肿瘤，如EGFR突变和ROS1以及间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排，其突变负荷低于平均水平，这主要是由于这些突变通常是在从不吸烟或轻度吸烟的人中发生的。这些癌基因的驱动特性可能降低了肿瘤获得额外突变的选择压力。与LUAD不同，LUSC中很少检测到受体酪氨酸激酶突变。
肿瘤蛋白p53（TP53）突变更常见于进展期患者，提示其在肿瘤进展中起作用。相比之下，LUAD中KRAS突变的频率在进展期肿瘤中似乎是恒定的，这表明KRAS突变在肿瘤发生或早期肿瘤发生中起着一定作用，并支持了初始克隆中KRAS突变的存在。
从不吸烟者和吸烟者的肺癌基因图谱明显不同，后者包含明显较高的突变频率，主要是胞嘧啶到腺嘌呤（CA）核苷酸的突变以及KRAS和TP53中的突变。相比之下，从不吸烟者通常有一个主要的胞嘧啶向胸腺嘧啶的转变（CT），以及更高的驱动基因改变的频率，包括EGFR突变、ROS1和ALK易位。
第二部分预告：非小细胞肺癌的肿瘤微环境。