本文共涉及到6个药物，第一代ALK突变抑制剂：克唑替尼；第二代ALK突变抑制剂：色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼；第三代ALK突变抑制剂：劳拉替尼。
年，首次在非小细胞肺癌NSCLC中发现ALK与EML4基因融合，其他ALK融合变异体陆续发现。
ALK阳性NSCLC约占2%~6%，在年轻、不吸烟肺腺癌中发生率更高。
基础和临床研究迅速展开，研发出一系列ALK抑制剂。
EML4-ALK基因融合年8月26日，美国FDA以快速通道的方式批准第一代ALK突变抑制剂克唑替尼用于治疗晚期EML4-ALK阳性的肺癌患者。
克唑替尼分子结构式年，克唑替尼进入中国，商品名“赛可瑞”，用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者、ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。目前，克唑替尼是ALK阳性NSCLC患者一线治疗药物。克唑替尼的有效率约60%，PFS时间8~11个月，但耐药不可避免，且存在原发耐药问题。因克唑替尼透过血脑屏障能力有限，中枢神经系统（CNS）是最常见的复发部位。基于此，先后又有第二代的ALK抑制剂色瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼获批上市。年4月，FDA批准色瑞替尼用于治疗克唑替尼耐药或不耐受ALK阳性转移性NSCLC，色瑞替尼为高选择、高效、口服二代ALK抑制剂。年5月31日，NMPA批准色瑞替尼（商品名赞可达）用于ALK阳性晚期NSCLC的二线治疗，即克唑替尼治疗失败之后，色瑞替尼作为挽救性治疗方案登场。
年5月28日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准色瑞替尼单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。年11月和12月，美国与欧盟分别于年11月和12月批准第二个二代ALK抑制剂阿来替尼一线用于ALK+肺癌患者。年8月15日，NMPA正式批准二代ALK抑制剂阿来替尼（商品名：安圣莎）用于治疗间变性淋巴瘤激酶（AnaplasticLymphomaKinase，简称ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。二线用于ALK阳性晚期NSCLC的治疗。年11月19日，贝达药业1类新药、二代ALK突变抑制剂盐酸恩沙替尼胶囊（商品名：贝美纳）正式获NMPA批准上市，适应症为此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。至此，国内目前ALK阳性二线治疗格局非常明了，色瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼即将形成三足鼎立之势。
ALK阳性二线治疗，三足鼎立局面从PFS（无进展生存时间）角度出发，恩沙替尼国内II期注册临床研究显示，总体人群IRC评估ORR（客观缓解率）为52%，颅内转移IRC评估ORR为70%；DCR(疾病控制率)为93%，颅内转移DCR为98%，恩沙替尼治疗克唑替尼失败的ALK阳性NSCLC中位PFS达11.2个月。从CNS(中枢神经系统，脑转移方面)角度出发，恩沙替尼对CNS病灶呈现快速且持久的应答。对比安全性，恩沙替尼的主要不良反应为1~2级的一过性的皮疹，对比现有的ALKis，其肝*性最小。从耐药机制来看，恩沙替尼多靶点应答，延缓耐药发生，为患者创造更好的PFS，能够为基线组织阳性，血液阴性患者ALKis疗效带来更优获益。
布加替尼除了以上讲到四个药物之外，还有一个二代ALK突变抑制剂布加替尼，唯一的三代ALK突变抑制剂劳拉替尼，两者均未在中国获批。
劳拉替尼三代ALK突变抑制剂劳拉替尼有着更广泛的突变覆盖率，如下图所示，红色标准为药物不敏感位点，绿色为敏感位点，在图片所示的位点中，劳拉替尼几乎多所有位点都敏感
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基于(B;NCT)研究：在名既往接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中，总体反应率(OOR)达48%，部分缓解率(PR)为44%，持续反应时间(DOR)为12.5个月；在有颅内病变的患者中，颅内ORR达60%，PR为38%，颅内DOR为19.5个月。年12月2日，劳拉替尼获FDA批准用于治疗接受克唑替尼和至少一种其它ALK抑制剂治疗之后疾病发生恶化，或接受阿来替尼（alectinib）或色瑞替尼（ceritinib）作为第一个ALK抑制剂治疗但疾病恶化的ALK阳性转移性非小细胞肺癌。二代ALK抑制剂的耐药原因中，60%-70%是发生了ALK的继发突变，继发突变中有30%-40%是发生了ALK的GR的继发突变，该位点对三代ALK劳拉替尼较为敏感。剩下的40%-65%为非GR的突变，如IX、FX、LM等，这些位点可以被一代二代三代不同的ALKTKI所抑制。需要根据具体的突变位点选择不同的药物。
注：本文仅是介绍医药领域研究进展或简述研究概况，并非治疗方案推荐。如有需要，医院就诊！
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