背景：最近，美国FDA批准高肿瘤突变负荷（TMB-H）作为帕博利珠单抗治疗实体瘤的生物标志物，TMB-H在多种癌症类型中对ICB（免疫检查点抑制剂）治疗疗效的预测作用良好，然而TMB-H作为ICB疗效预测因素存在一定的局限性，因为高TMB或低TMB对每种肿瘤类型都是相对的，并且不同癌症的临界值似乎不同，因此寻找新的预测因素一直是研究的热点。
（预测因素与预后因素注释）
①预测因素：如果治疗效果（试验组相比于对照组）在生物标记物阳性组和阴性组之间是不同的，那么这个生物标记物被称为预测因素（亚组因素）。
②预后因素：一个生物标记物之所以能成为预后因素是因为它能够独立的预测癌症的结局（疾病复发，疾病进展或者死亡），而与所接受的治疗没有关系。
文章内容来自于JTO杂志近期刊载的一项研究，该研究假设基因突变不仅会产生新抗原，而且可能会在功能上影响免疫治疗的效果。
方法：研究使用了最近公布的名NSCLC患者队列的数据（这些患者均采用MSK-IMPACT靶向测序技术），制定了可预测ICB治疗获益的候选基因列表。然后，研究进一步评估了候选基因中不同突变特征对ICB疗效的影响，同时与TMB-H进行了对比。然后在ICB治疗的非小细胞肺癌患者的独立队列中检查了不同突变特征的预测能力。
结果：候选基因列表纳入标准为：
1）该基因必须在至少3个或更多的癌症患者（总共个）中发生突变；
2）基因突变必须与生存相关，例如在存活患者中（在临床观察期结束时），其突变频率必须比死亡患者中显著更高（由于某些基因的患者数量较少，p值≤0.10而不是p0.05）。将这些标准应用于研究中的靶向测序基因组，获得了52个候选基因。研究进一步根据52个候选基因中患者的突变情况，将研究对象分为了三个队列：野生型组为在52个候选基因中均无突变的患者；单突变组为在52候选基因中存在单个突变的患者；复合突变组为在52个候选基因中存在2个或以上共突变的患者。
结果显示（图A）复合突变组的例患者中位OS为36个月（VS野生型组8月，p=3.7e-8），就整体OS而言，单突变组与野生型组无显著差异（P=0.29）。而与野生型组或单个突变组相比，复合突变组OS优势显著。作者进一步分析了MSK-TMBNSCLC亚组中三组PFS数据的对比，结果显示（图B），复合突变组的PFS相比其他两组也具有显著优势（Compoundvs.Singlevs.Wt：8.33vs.2.37vs.2.52months）。
接下来作者进一步对名NSCLC患者的独立队列中的复合突变特征的预测能力进行验证，与MSK-TMB队列不同，这些接受ICB治疗的患者通过WES（全外显子组测序）进行基因突变测序。然后进一步对52个基因组中具有不同突变特征的患者进行了生存分析。
结果显示具有复合突变的患者OS相比其他两组具有显著优势。
三组的PFS（Compoundvs.Singlevs.Wt：8.3vs.3.7vs.3.5months）与从MSK-TMB队列获得的PFS数据非常相似，进一步验证了复合突变对于ICB疗效的预测能力。为了验证复合突变是一个预测因素，而非预后因素，作者进一步研究了MSK-IMPACT队列中未接受免疫治疗但在患者特征方面与MSK-TMB肺癌队列非常相似的NSCLC患者亚组。
结果显示在没有ICB治疗的情况下，未在复合突变组中观察到明显的生存获益。野生型组的OS高于复合突变组和单突变组，因此复合突变是非小细胞肺癌ICB治疗的预测因素，而非预后因素。作者接下来将复合突变与TMB的预测能力进行了对比。
结果显示在名非小细胞肺癌患者中，有名是TMB-H（≥10），与低TMB（10）的患者相比（图A），TMB-H患者具有明显的生存获益（TMB-Hvs.TMB-L：MedianOS18vs.11months）。为了比较TMB-H与复合突变的预测能力，作者通过复合突变特征对TMB高或低的患者进行了分层，并比较了他们的OS水平（图B）。结果显示具有复合突变谱但低TMB(10)的患者与没有该突变谱但TMB-H(≥10)的患者相比，具有显著的OS获益。因此，与NSCLC患者的TMB-H（≥10）相比，复合突变特征在预测ICB疗效获益方面更有优势。
作者又进一步评估了复合突变与PD-L1表达水平对NSCLC对ICB疗效预测的影响，结果显示野生型组、单突变组、复合突变组都存在一定范围的PD-L1表达水平，其中复合突变组的平均水平最高，但未达统计学差异（图A）。对于具有复合突变特征的患者无论其PD-L1表达水平高低，其OS水平均显著提高（图B）。因此复合突变可以预测非小细胞肺癌患者ICB的疗效，并且与PD-L1的表达水平无关。
最后为了验证复合突变特征可能与肿瘤免疫微环境的改变有关这一假设，作者分析了TCGA泛癌图集队列中名NSCLC患者的基因表达数据。
结果显示在TCGANSCLC患者队列中，具有复合突变特征的肿瘤的CD8+T细胞、NK细胞和嗜酸性粒细胞在肿瘤内浸润明显更多（图ABC），另一方面，肿瘤内Treg细胞的数量明显减少（图D），表明52个候选基因中的复合突变特征预测了NSCLC中有利于ICB治疗的促炎性肿瘤免疫微环境。
结论：在52个与免疫治疗相关的候选基因中，至少包含2个基因突变谱对非小细胞肺癌患者免疫治疗疗效的预测作用优于TMB-H。
参考文献：PanD,HuAY,AntoniaSJ,etal.AGeneMutationSignaturePredictingImmunotherapyBenefitsinNon-SmallCellLungCancerPatients.JThoracOncol.doi:10./j.jtho..11..
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