本文原载于《中华医学杂志》年第44期
本文作者：中国医师协会肿瘤医师分会中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是恶性肿瘤死亡的首要原因[1]。在中国，肺癌是发病率及死亡率最高的恶性肿瘤；年新发病例73.3万，死亡病例61.0万[2]。
在组织学分类上，肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。大多数NSCLC患者在确诊时已属晚期。随着精准医学的发展，NSCLC患者治疗策略愈加细化，根据国内外有关指南[3,4,5,6,7]，可以将NSCLC患者细分为驱动基因突变型、野生型及程序性死亡受体－配体1(PD－L1)高表达者。根据患者体质、驱动基因突变状态以及PD－L1表达水平，一、二线治疗可选择靶向治疗、含铂两药化疗或免疫治疗等方案。然而，针对三线治疗的临床研究结果较少，目前仍无标准的治疗方案。值得一提的是，抗肿瘤血管生成药物如贝伐珠单抗[8]和重组人血管内皮抑素[9]已成为NSCLC治疗的重要选择之一。
盐酸安罗替尼(AL)是我国自主研发的1.1类新药，是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维生长因子受体、干细胞生长因子受体等激酶的活性，进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用[10,11]。该药在晚期NSCLC的三线及以上治疗中显示出了良好的安全性，年5月9日国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准其上市[12]。为更好地指导临床上合理、有效地使用盐酸安罗替尼，中国医师协会肿瘤医师分会、中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会和中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会共同组织专家制定了本共识，以供同道借鉴参考。本共识将随盐酸安罗替尼新研究成果的不断问世适时更新。
一、盐酸安罗替尼的临床应用给药方案01Ⅰ期临床研究结果表明，盐酸安罗替尼血药浓度呈剂量非依赖型，蓄积指数为12±7，消除半衰期为(96±17)h，且连续给药会导致其在体内蓄积[13]。研究发现，采用连续给药方式，当剂量达到10mg1次/d时，3例受试者中有2例出现剂量限制*性。因此，后续研究采用连续用药2周停药1周的方式进行探索，最终确定盐酸安罗替尼的给药方式为12mg1次/d，早餐前口服，连续用药2周停药1周，用药期间如出现漏服，确认距下次用药时间12h时，不再补服[13]。
适应证02盐酸安罗替尼单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后复发或进展的局部晚期或转移性NSCLC患者。对于存在表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因阳性的患者，在开始盐酸安罗替尼治疗前应接受过相应的标准靶向药物治疗后进展或不可耐受、且至少接受过2种系统化疗后复发或进展[14]。
盐酸安罗替尼临床应用专家共识031．二线治疗后复发或进展的晚期NSCLC患者能够从盐酸安罗替尼治疗中获益：
安慰剂对照的随机双盲多中心的Ⅱ期临床研究(ALTER)和Ⅲ期临床研究(ALTER)结果均显示，与安慰剂组相比，盐酸安罗替尼单药应用于晚期NSCLC患者的三线及以上治疗时，患者临床获益显著(表1)[15,16]。根据ALTER研究结果，与安慰剂组相比，盐酸安罗替尼组患者无进展生存期(PFS)延长4.0个月(HR＝0.25，P0.)，总生存期(OS)延长3.3个月(HR＝0.68，P＝0.)[16]。
表1ALTER研究与ALTER研究中关于盐酸安罗替尼疗效的结果
2．EGFR基因敏感突变阳性和野生型的患者，均能从盐酸安罗替尼治疗中显著获益：
ALTER研究的亚组分析结果显示，对于既往接受过2种系统性化疗的EGFR基因野生型患者或靶向药物治疗失败并接受过后续2种系统性化疗后进展或复发的EGFR基因敏感突变阳性患者，盐酸安罗替尼均能带来PFS与OS的双重获益(表2)[17]。
表2EGFR基因突变状态与盐酸安罗替尼疗效的关系[17]
3．肺腺癌及肺鳞癌患者均可从盐酸安罗替尼的治疗中获益：
ALTER研究中病理类型亚组分析结果显示，肺腺癌和肺鳞癌患者均可从盐酸安罗替尼治疗中获益。在肺腺癌患者中，盐酸安罗替尼组与安慰剂组相比PFS与OS均显著获益；在肺鳞癌患者中，盐酸安罗替尼组PFS显著延长，OS有延长趋势但无统计学意义(表3)[18]。
表3盐酸安罗替尼在肺腺癌及肺鳞癌患者中的疗效[18]
4．≥70岁的患者多线治疗失败后可尝试使用盐酸安罗替尼：
ALTER研究中共纳入≥70岁的患者28例，疗效分析结果显示盐酸安罗替尼治疗相比安慰剂能够显著提高老年患者的PFS与OS(表4)[19]；安全性分析结果显示盐酸安罗替尼组的老年患者主要出现的不良事件为高血压[81.25%，其中3级发生率为12.50%(2/16)，无≥4级者]、手足皮肤反应[75.00%，其中3级发生率为12.50%(2/16)]和血促甲状腺激素(TSH)升高[68.75%，其中3级发生率为6.25%(1/16)无≥4级者]。ALTER研究中≥70岁的患者未进行过盐酸安罗替尼用药的剂量调整[18]，总体耐受性良好，提示盐酸安罗替尼是老年患者多线治疗失败后的可选药物。
表4盐酸安罗替尼在≥70岁肺癌患者中的疗效[19]
禁忌证04中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能不全患者、妊娠期以及哺乳期妇女禁用盐酸安罗替尼。
合并用药及饮食注意事项05建议避免与CYP1A2和CYP3A4的抑制剂及诱导剂合用：盐酸安罗替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代谢，CYP3A4/5诱导剂(利福平、利福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英、卡马西平或苯巴比妥等)和CYP1A2诱导剂(孟鲁司特、奥美拉唑、莫雷西嗪等)等均可能加速盐酸安罗替尼的代谢，降低其血浆浓度；CYP3A4/5强抑制剂(酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托拉韦等)和CYP1A2强抑制剂(环丙沙星、依诺沙星和氟伏沙明)等则可能减慢盐酸安罗替尼代谢，增加其血浆浓度。
柑橘、杨桃、葡萄柚和葡萄柚汁会影响细胞色素P活性，应避免合用。
二、盐酸安罗替尼治疗NSCLC的安全性管理建议盐酸安罗替尼不良反应概述01本共识所列不良反应指ALTER研究中经研究者判断为除与盐酸安罗替尼治疗肯定无关的不良事件[14]，常见的不良反应包括高血压(67.35%)、乏力(51.02%)、TSH升高(46.60%)、食欲减退(45.24%)、高三酰甘油血症(42.86%)、高胆固醇血症(40.48%)、手足皮肤反应(43.54%)、咳嗽(37.41%)、腹泻(35.03%)、GGT升高(29.59%)、蛋白尿(28.91%)等[14]。盐酸安罗替尼的不良反应多数可通过调整剂量、暂停给药及对症处理得到控制。
剂量调整的一般原则和方法02建议根据盐酸安罗替尼治疗过程中出现不良反应的程度(美国国家癌症研究所常见药物*性反应分级标准4.0版)[20]和患者治疗获益情况进行延迟给药和(或)剂量调整(表5)。肝功能异常、出血、蛋白尿等不良反应处理参考其相对应的剂量调整原则。
表5盐酸安罗替尼不良反应剂量调整一般原则
需要特别