随着基因组学研究的进展，与肺癌相关的基因突变，从年发现KRAS突变后，不断涌现，基于驱动基因的靶向药物问世引领了肺癌治疗史上的重要变革。然而，已发现的10余种肺癌相关基因突变中，至今可以为临床所用的仅仅只有表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合、ROS1融合和BRAF突变等。昨天为大家梳理了肺癌EGFR突变治疗领域的研究进展，今天继续为大家盘点ALK重排、ROS重排、BRAF突变领域的里程碑。
（二）ALK重排
1.年，日本学者Soda等首次在1例吸烟的男性肺腺癌患者标本中发现了EML4-ALK融合基因。研究者在该患者标本中扩增出由EML4与ALK融合的DNA片段。EML4基因断裂后与ALK基因的20号外显子融合，形成EML4-ALK融合基因inv(2)(p21p23)。临床前研究证实具有EML4-ALK融合基因的肿瘤均依赖ALK基因及其下游的RAS-MAPK及PI3K-AKT及JAK-STST通路活化来驱动和维持其生长，ALK抑制剂能显著抑制其生长37。
2.克唑替尼(crizotinib)是一种小分子ATP竞争性抑制剂，对ALK,c-MET和ROS1驱动的肿瘤具有选择性抑制作用。克唑替尼的Ⅰ期临床试验PROFILE分两部分。第一部分为剂量爬坡试验，确定了克唑替尼的最大耐受剂量为mgbid，并且观察到ALK重排患者临床获益明显。试验的第二部分仅纳入ALKFISH阳性的患者。年，研究结果发布，该部分可评价疗效的患者共82例，其中ORR为57%，DCR为90%38。年8月26日，美国FDA批准了克唑替尼用于ALKFISH阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
3.年，研究者更新了PROFILE及其拓展试验的数据，入组例ALK阳性患者，其中人可评价疗效，ORR为60.8%（87/），其中3例完全缓解（CR），84例部分缓解（PR）。中位PFS为9.7m(95%CI7.7-12.8)。克唑替尼主要的*副作用是视觉损伤，胃肠道副反应和间质性肺炎39。
4.年，克唑替尼的II期临床研究PROFILE结果发布。该研究纳入ALKFISH阳性，既往化疗失败的非小细胞肺癌患者，主要研究终点为ORR。85%的患者既往接受过多线化疗（≥2种化疗方案）。入组患者可以评价疗效的有人，其中ORR为60%(95%CI：54-66)，中位疗效持续时间为46周，中位PFS为8.1m(95%CI：6.8-9.7)40。
5.年，克唑替尼的III期临床试验PROFILE结果发表。PROFILE比较克唑替尼和培美曲塞或多西他赛二线治疗晚期ALK重排NSCLC患者。PROFILE共入组人，接受克唑替尼和接受化疗患者的ORR分别为65%和20%(P0.)。克唑替尼组患者的PFS明显优于化疗组，7.7mvs.3.0m(HR=0.49,P0.)。PROFILE的试验结果奠定了克唑替尼用于ALK重排NSCLC患者的二线治疗地位41。
6.年，克唑替尼用于ALK重排NSCLC一线治疗的研究PROFILE结果发表。PROFILE研究是一线克唑替尼与化疗头对头的比较III期临床研究，入组例ALK重排NSCLC患者随机接受克唑替尼和培美曲塞顺铂（或卡铂）化疗。克唑替尼组和化疗组的ORR分别为74%和45%(P0.)，PFS分别为10.9m和7.0m(HR=0.45,95%CI:0.35-0.60,P0.)。克唑替尼与化疗的一线对比奠定了克唑替尼用于ALK重排NSCLC患者的一线治疗地位42。
7.年，克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的中位PFS位11个月左右，获得性耐药机制主要为ALK激酶域的二次突变（22-33%）；EGFR通路活化（30-35%）和其他未知的机制等23。
8.年，二代ALK抑制剂Ceritinib用于ALK阳性患者的I期临床研究结果发布。入组患者中，80例为克唑替尼耐药患者，接受Ceritinib治疗的ORR为56%，中位PFS位7.0个月。无论患者有无ALK激酶区的二次突变，都能从Ceritinib治疗中获益43。年，Ceritinib获得美国FDA批准用于克唑替尼耐药后的ALK阳性NSCLC。年，一项回顾性研究表明，晚期ALK重排非小细胞肺癌患者序贯应用一代和二代ALK抑制剂（Ceritinib），患者的中位OS可达49.4m(95%CI：35.3-63.1)44。
9.年，另一二代ALK抑制剂Alectinib用于克唑替尼耐药的ALK阳性患者的I期临床研究AF-JG结果发布。在44例可评价疗效的患者中，ORR为55%；在21例基线有脑转移的患者，11例（52%）取得客观缓解45。年，Alectinib用于克唑替尼耐药的ALK阳性患者的II期临床研究公布，确认的ORR为48%46。年，Alectinib获得美国FDA批准用于克唑替尼耐药后的ALK阳性NSCLC。
10.年，PROFILE试验结果在ASCO发布。这一随机、开放、双臂III期临床研究，旨在评价在东亚人群，克唑替尼一线治疗既往未经过系统性治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。PROFILE研究设计与PROFILE研究相似，但是患者人群不一样。最终入组例患者，其中中国患者例。研究达到了主要研究终点，即在东亚人群，与标准含铂双药化疗相比，克唑替尼组患者的无进展生存期（PFS）显著延长（中位PFS为11.1个月vs6.8个月；HR=0.39；95%CI,0.28-0.56；P0.0），肿瘤缓解率明显提高（88%vs46%；P0.0）47。
11.年ASCO大会，Alectinib对比克唑替尼用于ALK阳性晚期NSCLC的III期临床研究J-ALEX发表。研究入组例患者。其中Alectinib组例，Crizotinib组例，允许患者既往接受过=1线化疗。独立评估委员会评价的Alectinib组和Crizotinib组的ORR分别为91.6%和78.9%；中位PFS分别为未达到（95%CI：20.3-未达到）和10.2m（95%CI：8.2-12.0）（HR＝0.34；99.%CI：0.17-0.70）。在预先设定的中期评估中，因为已经看到了Alectinib绝对的优势，独立评审建议提前终止trial并且释放数据。据估计，ALC的PFS可能超过24.3m，研究者认为Alectinib有潜力冲进ALK阳性患者的标准一线治疗48。
12.年WCLC会议，Ceritinib对比含铂双药化疗一线治疗ALK阳性NSCLC的III期研究发布。研究入组例ALK阳性晚期NSCLC，1:1随机接受Ceritinib（n=）或培美曲塞铂类化疗（n=）治疗，两组的中位PFS分别位16.6月和8.1个月（HR=0.55；P0.0）。研究结果显示ALK阳性的晚期NSCLC，一线Ceritinib显著优于化疗49。
13.年ASCO大会，Alectinib对比克唑替尼用于ALK阳性晚期NSCLC的全球III期临床研究ALEX发表。与J-ALEX研究相比，ALEX研究在设计上稍有不同，入组的患者均为初治的晚期NSCLC，允许脑转移患者入组，且作为分层因素，并计划分析至CNS进展时间，所有患者均接受Alcetinibmg，BID治疗。结果显示，Alcetinib对比克唑替尼，显著延长PFS，独立评估委员会评估的mPFS，两组分别为25.7个月和10.4个月（HR0.50；95%CI0.36-0.70；P0.0）50。基于ALEX研究结果，Alectinib被推荐作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的优选。
14.年，三代ALK抑制剂Lorlatinib用于ALK或ROS1阳性的晚期NSCLC的第一项I期临床试验结果公布。结果显示，对既往接受过ALK抑制剂治疗后产生耐药突变的患者（如GR），Lorlatinib同样有效。在ALK阳性患者中，Lorlatinib的ORR为46%，颅内为ORR42%，mPFS为9.6个月；在ROS1阳性的患者中，Lorlatinib的ORR为50%。这一研究提示，Lorlatinib用于既往一代或二代ALK抑制剂耐药的患者显示出较好的疗效51。目前，Lorlatinib对比克唑替尼用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的III期临床试验CROWN正在进行。
（三）ROS1重排
1.ROS1基因可表达一个与ALK相关的罕见酪氨酸激酶，属于胰岛素受体家族。与其他的酪氨酸激酶受体类似，ROS1融合基因也可激活细胞生长和存活的信号传导通路。大约1–2%的NSCLC中具有ROS1基因重排52。
2.年，AliceShaw报道了克唑替尼用于ROS1阳性患者的I期PROFILE研究。研究入组了50例ROS重排的晚期NSCLC，接受克唑替尼治疗后，疗效显著，ORR为72%，中位PFS为19.6个月53。年3月11日美国FDA扩展了克唑替尼的适应证，批准克唑替尼用于ROS1阳性转移性NSCLC的治疗。
3.年，欧洲的一项回顾性研究分析了31例ROS1阳性的NSCLC患者，接受克唑替尼治疗的ORR为80%，PFS为9.1个月54。
4.年，WCLC会议上报道了法国的一项II期研究队列分析结果，入组37例ROS1阳性的NSCLC患者，接受克唑替尼治疗的ORR为69%，PFS为9.1个月50。
5.年ASCO大会和CSCO大会报道ROS1用于东亚人群的临床研究。这是一项在东亚人群中评估克唑替尼治疗ROS1重排阳性晚期NSCLC患者的单臂的II期研究。研究共入组了例ROS1阳性的晚期NSCLC（采用RT-PCR法检测ROS1融合），克唑替尼的ORR为88%，中位PFS约为13.4个月51。
6.年，Ceritinib用于ROS1融合的晚期NSCLC的II期临床研究公布。研究入组32例ROS1阳性的患者，其中28例可以评价疗效。在总体人群中，Ceritinib的ORR为62%，mPFS为9.3个月；在既往未接受过克唑替尼治疗的患者中，Ceritinib的ORR为66%，mPFS为19.3个月。这一研究提示，Ceritinib用于既往经过多线治疗的ROS1融合的晚期NSCLC，显示出较好的临床疗效，期待进一步研究55。
（四）BRAF突变
BRAFVE突变在肺腺癌中的发生率为1-2%。年，Dabrafenib联合Trametinib用于BRAFVE突变型NSCLC的II期临床研究结果公布。研究入组36例BRAFVE突变的晚期NSCLC，接受一线Dabrafenib联合Trametinib治疗，结果显示，研究者确认的ORR为64%，mPFS为10.9个月，mOS为24.6个月56。年6月，Dabrafenib联合Trametinib已经批准用于BRAFVE突变型晚期NSCLC。
总结最近十余年来，分子病理学的巨大进步已经使我们对NSCLC潜在病理机制及显著异质性的理解有了很大进展。具体到临床实践，对肿瘤组织进行这类驱动突变的分子检测已经成为了常规。目前而言，大部分肿瘤中仍未检测到驱动突变，因此对这类患者仍为细胞*性化疗经验性治疗。对于具有已知驱动性突变的非小细胞肺癌患者，靶向治疗表现出了显著临床获益，但获得性耐药仍常见。未来，将在克服靶向耐药，优化靶向治疗（如联合免疫治疗等）以及新靶点探寻上继续前行。参考文献1.FukuokaM,YanoS,GiacconeG,etal:Multi-institutionalrandomizedphaseIItrialofgefitinibforpreviouslytreatedpatientswithadvancednon-small-celllungcancer(TheIDEAL1Trial)[corrected].JClinOncol21:-46,
2.KrisMG,NataleRB,HerbstRS,etal:Efficacyofgefitinib,aninhibitoroftheepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinase,insymptomaticpatientswithnon-smallcelllungcancer:arandomizedtrial.Jama:2-58,
3.GiacconeG,HerbstRS,ManegoldC,etal:Gefitinibin