引用本文
李国雨，何 明.广泛期小细胞肺癌免疫联合治疗研究的新进展［J］.中国癌症杂志,,30(10):-.
通信作者：何明E-mail:heming
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免疫联合放疗策略
放射疗法和免疫疗法的结合代表了另一种有前途的方法。既往研究证明局部NSCLC的放射疗法联合免疫疗法策略具有显著的临床获益［26］。近期一项单臂Ⅰ期临床试验（NCT02920）评估了在ES-SCLC诱导化疗后将pembrolizumab与胸腔放疗（thoracicradiationtherapy，TRT）联合应用的安全性［27］。研究入组了已完成化疗的ESSCLC患者接受pembrolizumab联合TRT治疗，采用3+3剂量递增法评估pembrolizumab的最大耐受剂量，剂量从mg开始，以50mg的增量增加到mg，每3周注射1次，持续16个周期，TRT被规定为15d每日45Gy。采用不良事件通用术语标准v4.0评估*性，依据治疗开始后35d内的剂量限制*性（dose-limitingtoxicity，DLT）发生率，主要终点是联合治疗的安全性。结果显示，年9月—年9月，共纳入38例ESSCLC患者（中位年龄65岁，范围37~79岁），33例患者接受了按方案治疗，所有患者在接受~mgpembrolizumab治疗的35d窗口期内均耐受，无DLT，没有4~5级的*性，2例（6%）发生3级事件（1例皮疹，1例虚弱/感觉异常/自身免疫性疾病），中位随访时间7.3个月（范围1~13个月）；mPFS和OS分别为6.1个月（95%CI：4.1~8.1）和8.4个月（95%CI：6.7~10.1）。总之，pembrolizumab+TRT的耐受性良好，短期内严重不良事件较少；由于存在异质性很难得出确切的无进展生存率和总体生存率。3
免疫联合免疫，双免疫治疗
既往研究CheckMate表明无论是PD-L1阳性（≥1%）或阴性（1%），nivolumab+ipilimumab的一线治疗EGFR/ALK阴性的晚期NSCLC的OS都优于传统化疗［28］。目前nivolumab+ipilimumab已经被美国FDA批准用于PD-L1≥1%的晚期NSCLC一线治疗，其疗效值得期待［29］。3.1?CheckMate：nivolumab联合ipilimumab多线治疗ES-SCLC策略
Nivolumab单药疗法基于CheckMate研究结果［30］已在美国FDA获批用于三线或以后的转移性SCLC。在CheckMate的队列Ⅱ中评估了nivolumab联合ipilimumab在SCLC复发患者中的疗效，值得期待的长期OS率终于更新出炉［31］。既往经过1~2线化疗治疗后疾病进展的SCLC患者被随机分配为3∶2，每2周1次nivolumab3mg/kg，或每3周1次nivolumab1mg/kg联合ipilimumab3mg/kg，持续4个周期，随后每2周1次nivolumab3mg/kg。根据先前的化疗方案对患者予以分层，并进行治疗，直到疾病进展或出现不可接受的*性，主要终点是ORR。结果显示，总共例患者接受了nivolumab和96例nivolumab联合ipilimumab，各自随访时间为11.9和11.2个月，nivolumab联合ipilimumab的ORR更高［21.9％vs11.6％（HR=2.12。95％CI：1.06~4.26，P=0.03）］。OS方面，nivolumab组最小随访时间为29.0个月，而nivolumab联合ipilimumab组为28.4个月，各自mOS为5.7个月vs4.7个月，2年OS率为17.9％vs16.9％。3~4级TRAE分别为12.9％vs37.5％，与治疗相关的死亡比为1∶3。尽管nivolumab联合ipilimumab有更高的ORR，但是并没有转化为OS获益，并且给患者带来了更高的不良反应率。3.2?CheckMate：nivolumab联合ipilimumab维持治疗策略
在CheckMate这项安慰剂随机对照的Ⅲ期临床研究中［32］，研究人员评估了nivolumab联合ipilimumab和nivolumab单药治疗作为诱导化疗后维持治疗对ES-SCLC患者的疗效，并与维持期仅安慰剂进行了比较。结果显示，nivolumab联合ipilimumab和nivolumab单药治疗均未改善患者的mOS（9.2个月，HR=0.92；95%CI：0.75~1.12；10.4个月，HR=0.84；95%CI：0.69~1.02；P=0.）。接受免疫治疗的两组患者mPFS较安慰剂组有适度改善（mPFS分别为1.7、1.9和1.4个月），但差异无统计学意义。安全性方面，所有级别和3~4级不良反应发生率nivolumab联合ipilimumab组为86％（52％），nivolumab单药为61％（12％），安慰剂组为50％（8％）。由于治疗*性而终止的比率nivolumab联合ipilimumab组为31％，nivolumab单药组为9％，安慰剂组1％。与治疗相关的死亡nivolumab联合ipilimumab为7例（2.5％），nivolumab为1例（1％），安慰剂组为1例（1％）。诱导化疗后nivolumab单药或联合ipilimumab维持治疗ES-SCLC患者没有取得OS获益。但令人惊奇的是，在对完成化疗5周内接受维持治疗的nivolumab患者数据的亚组分析中，OS得到了改善，原因可能反映了nivolumab的作用机制不同或选择性偏差，其疗效值得进一步验证。4
免疫联合抗血管治疗
美国癌症研究协会（AmericanAssociationforCancerResearch，AACR）报道了一项一线铂类药物化疗失败后，camrelizumab联合apatinib在ES-SCLC中的Ⅱ期PASSION研究，属随机、开放标签、3组平行队列研究，患者被随机分配（1∶1∶1）。治疗方案为：①Camrelizumabmgq2w+apatinibmgqd（apatinib每日连服）（n=47）；②Camrelizumabmgq2w+apatinibmgqd（5d用药，2d停药）（n=6）；③Camrelizumabmgq2w+apatinibmgqd（7d用药，7d停药）（n=6）直到出现疾病进展，不可接受的*性反应，或调查者决定退出。根据第1个周期28d的耐受性和第1阶段的疗效数据，选择一个队列将其扩展到45例患者的第2阶段。主要终点是依据实体瘤疗效评价标准（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，RECIST）1.1评估的ORR和安全性。结果显示，所有患者（n=59）的ORR为33.9%，PR占33.9%，SD占35.6%，PD占30.5%；DCR为69.5%。第1、2和3组的ORR为34%、33.3%和33.3%，DCR为68.1%、.0%和50.0%，PR占34.0%、33.3%和33.3%，SD占34.0%、66.7%和16.7%，PD占31.9%、0.0%和50.0%。化疗敏感患者（一线化疗后≥90d复发，n=20）：所有患者ORR为35.0%，DCR为80.0%；第1、2组的ORR分别为37.5%和25.0%，DCR为75.0%和.0%。化疗抵抗患者（一线化疗后90天复发，n=39）：所有患者ORR为33.3%，DCR为64.1%；第1、2和3组的ORR为32.3%、50.0%和33.3%，DCR为64.5%、.0%和50.0%。第1组患者的PFS为3.6个月，其中化疗敏感患者为3.6个月，化疗抵抗患者为2.7个月。第1组OS为8.4个月，6个月的OS率为63.3%；12个月的OS率为36.3%。其中化疗敏感患者为9.6个月，化疗抵抗患者为8.0个月。安全性方面，有43例（72.9％）报告了≥3级的治疗相关不良事件；常见的不良反应为高血压（25.4％）、手足综合征（13.6％）、血小板计数降低（13.6％）。5例（8.5％）的患者因治疗相关不良事件停药；没有报道与治疗有关的死亡。基于铂类药物的化疗后，camrelizumab联合apatinib在化学敏感和化学抵抗的ES-SCLC患者中均显示出强大的抗肿瘤活性，并且具有可接受的*性。5
总结与展望
总之，目前免疫联合治疗在ES-SCLC领域取得了不菲的成就，IMpower、CASPIAN等研究提供了有力的证据来支持在ES-SCLC中使用免疫检查点抑制剂［16，22-24，33］。但是，关于抗PD-1/PD-L1与其他免疫检查点抑制剂的组合是否可以进一步提高OS率［30-32］以及在ES-SCLC中是否应将放疗与免疫疗法相结合［27］，目前的临床试验略显证据不足，仍需进一步开展大规模多中心的研究加以证实［34-36］。再者，目前免疫联合治疗给患者带来的获益有限，OS的改善普遍在3个月以内，PFS改善的绝对值也鲜有超过2个月的。考虑到联合治疗带来的安全性及卫生经济学的可行性，这些治疗方案能在多大程度上改变中国的临床诊疗实践有待于进一步探索［37-39］；此外，免疫治疗在NSCLC领域，已有TMB和PD-L1两个应用较为广泛的标志物和一些探索性的标志物可以辅助筛选患者［40-42］，而在ES-SCLC领域，目前仍缺乏特异性标志物进行指导，免疫联合治疗反应的预后生物标志物仍有待探索［43-48］。