作者/朱启航，何哲，肖海平，廖明，唐勇，彭秀凡，徐恩五，乔贵宾
医院，广东省肺癌研究所
摘要在过去的50年里，细支气管肺泡癌（BronchoalveolarCarcinoma，BAC）一直是肺腺癌经典的组织亚型之一。然而，由于长期以来BAC术语的不规范使用，年国际肺癌研究协会、美国胸外科协会和欧洲呼吸协会（IASLC/ATS/ERS）共同推荐使用新的数个术语来替代BAC这一传统概念，新的术语包括原位腺癌（AIS），微浸润腺癌（MIA）和鳞屑生长为主型腺癌（LPA）。这一提议随后被年WHO发布的最新肺腺癌病理分类采用。但是，笔者认为从BAC独特的生物学特性和外科个体化处理方面看，为取代BAC而提出的新的概念并不能完全满足临床需要，BAC的概念需要继续保留使用。本文将首先回顾BAC的历史由来，总结其独特的生物学特点。然后通过介绍肺癌的外科个体化诊疗中BAC概念的重要性阐述保留BAC概念的必要性。
关键词：肺腺癌；细支气管肺泡癌；外科；个体化
1BAC概念溯源
BAC作为肺腺癌的一个亚型，最早在年由Libebow［1］明确提出。但是，早在Libebow之前，Malassez［2］和Ewing［3］分别在年和年就已描述了从现在看来与BAC极其类似的肺癌病理类型。在年第一版WHO肺肿瘤病理分类中，BAC就是肺腺癌两种亚型之一，包括了黏液性和非黏液性BAC［4］。经过年［5］和年［6］的修订，纯的BAC被严格的定义为贴壁样生长、无明确基质、血管或胸膜侵犯的病灶。如果腺癌伴有BAC的成分则划分为混合型腺癌。
毋庸置疑，BAC在肺癌分类中的地位曾是非常重要的。但是，年，国际肺癌研究协会、美国胸外科协会和欧洲呼吸协会（IASLC/ATS/ERS）共同推荐使用新的术语替代BAC［7］（表1）。主要原因是考虑长期以来BAC术语的滥用，造成了学术交流和临床应用的很多混乱。虽然年和年的WHO肺癌病理分类已对纯BAC进行了严格定义，但临床和学术交流中，仍有很多学者把含有BAC成分的混合型腺癌称为BAC。年IASLC/ATS/ERS肺腺癌病理分类决定取缔BAC概念，取而代之的新术语是AIS（原BAC），MIA（原BAC含少量浸润性肿瘤，浸润成分5mm），LPA（原混合腺癌含有大量BAC成分，浸润成分5mm）。目前，这些新的概念已被年WHO官方发布的肺癌病理分类采用并在全球推广使用，虽然新的定义避免了过去BAC概念混乱使用的局面，但这样的重新定义能否真实反映这组肿瘤的生物学特性以及其在临床应用中的有效性，尚需进一步研究验证。
2肺腺癌逐步演进的过程
目前，结合组织形态学、免疫组化和分子生物学的研究成果，大家已逐渐接受周围型肺腺癌的发展是一个逐步演进的过程［8-10］，类似于大肠腺瘤发展为大肠癌的途径［11］。从癌前病变的非典型腺瘤样增生（AAH），发展到纯粹的细支气管肺泡癌（BAC），即年WHO分类中的原位腺癌，再发展到混合型腺癌，并最终发展成为浸润性腺癌（图1）。有研究指出，在切除的浸润性肺腺癌标本附近的正常肺组织中，一般都能够发现AAH病灶［12］。虽然AAH为肺癌癌前病变已被公认，但AAH进展到浸润性肺腺癌的速度，以及这种进展能否被逆转仍不清楚［13］。年，日本的Noguchi等通过对例小结节肺癌病例的分析，建立了一个线性的肺癌逐步演化模型，并将肺小结节腺癌分为A~F等6种类型［14］。这一肺腺癌逐步演化进展的理念极大地影响了年IASLC/ATS/ERS肺腺癌病理分类的制定，遂出现了癌前病变到早期癌直至浸润癌的系列概念。但值得质疑的是，是否所有的腺癌都是经过这一逐步演变过程发展而来，临床经常能看到所谓小病灶大转移的患者，即使肺部结节1cm，也会出现“爆发性”的全身转移，显然这种肿瘤不一定是经过这样的发展过程演化而来。
图1从癌前病变AAH逐步发展为浸润性腺癌的过程，类似于人类进化过程
影像学的进展也表明，大多数肺腺癌为周围型，而影像学检查发现的小肺腺癌大多表现为直径≤2cm的周围型结节。肺腺癌的影像表现主要包括孤立结节型、多发结节型和炎症实变型［15，16］。AAH、原位腺癌（AIS，即以前的纯BAC）和微浸润腺癌（MIA，以前的混合性肺腺癌中BAC成分占绝大部分，浸润成分5mm的一种腺癌）多表现为磨玻璃样结节（GGO），而鳞屑生长为主型腺癌（LPA，以前的混合型腺癌中BAC成分为主，但浸润成分5mm）多表现为混合密度的半实性结节，而浸润性腺癌通常表现为实性结节，这表明影像学上实性成分的出现可能代表着浸润性成分的存在［17］。Soda等曾描述了一个在52个月的随访中，从瘢痕样磨玻璃病灶逐渐演化成实性低分化腺癌结节的病例［18］（图2）。但也有学者质疑这样的相关性，有病理学家发现影像学所表现的实性成分并不不是腺癌逐步演进时具有侵袭性的浸润癌细胞造成，有时实际是肿瘤生长过程中坍塌的肺泡结构、增生的纤维结缔组织或间质上皮细胞转化造成的，而这些原因造成的肺结节的实性成分在预后上与肿瘤进展后的浸润成分不能等同，如以目前的观念指导临床势必造成治疗决策的错误。
图2从瘢痕样磨玻璃病灶逐渐演化成实性低分化腺癌结节的随访病例
从（A~H）可依次看到病灶由磨玻璃影到部分实性，再到实性病灶，最终为实性病灶并增大［18］。
3BAC的独特生物学特性
自年被第一版WHO肺癌病理分类正式引用到年最新版的WHO分类弃用，BAC一直被认为是一种特殊类型的肺腺癌亚型，有其独特的病理和临床特征。将近半个世纪以来，BAC一直被认为不但是一种特殊类型的生长方式（现在被定义为鳞屑样生长），而且更重要的是大量的研究和临床观察证实BAC具有独特的生物学特性和临床特征。首先，BAC通常生长缓慢，Chang等研究表明纯GGO病灶的中位体积倍增时间为d，而且罕有淋巴结转移［19］。
其次，BAC存在多原发倾向，意味着临床上发现的多个肺部结节，如果组织学
有BAC成分，需考虑为多原发而非肺内转移［20，21］，与此同时，大量的临床观察也发现BAC也是最容易发生气道内播散转移的肺部肿瘤。第三，AIS和MIA（即Noguchi的A和B型）的5年肿瘤特异性生存率接近%，是可以治愈的肿瘤［22］。
此外，一种羊的肺癌与人类的BAC类似，现已被证实与绵羊肺腺瘤病*（JSRV）有关，可导致该肿瘤在羊群中传播，这引起学界对BAC是否存在病*学病因的研究［23］。
最新的肺腺癌病理分类建议取消BAC的概念以消除BAC被滥用的混乱局面，取而代之的是AIS、MIA和LPA和浸润性腺癌等系列概念。这种新的命名虽然可以消除之前学术界和临床应用中将BAC概念滥用的情况，并可以直观地呈现肿瘤发展的不同阶段，但笔者认为这样的新分类同时也消除了人们半个多世纪来对BAC独特生物学特性和临床行为所形成的根深蒂固的直观印象，不利于这群患者的个体化治疗。也有学者则认为，病理分类的目的是区分预后从而指导临床实践，但新分类中将AIS和MIA进行区分，实际两者在接受手术治疗后可以取得同样的治疗效果（5年生存率均为%），由BAC衍生出两个概念是否必要［24］。此外，LPA在治疗策略上与其他恶性程度更高的浸润性腺癌完全一致，不能反应LPA由于绝大部分成分为BAC有着好的预后而不同于其他腺癌的特性，事实上这一概念耽误了一部分患者的个体化治疗，所以很多学者认为LPA的概念在临床上的应用将没有任何意义，很可能将会成为一个死的概念。以下，笔者将着重从外科治疗的角度讨论BAC概念不能被AIS、MIA和LPA取代而继续存在的必要性。
4肺腺癌的外科个体化手术治疗
近年来，随着肺癌筛查项目的广泛推广，越来越多的周围型小结节被发现［25］，其中有许多是含BAC成分的早期肺癌。对于这些患者，手术是唯一有治愈机会的手段，但手术切除的范围似乎含BAC成分的肺癌有别于其他类型。对于含BAC成分的肺癌，即使相对分期较晚，手术也有非常重要的作用。含BAC成分的肺癌大体上可分为孤立结节型、多结节型和炎症实变型三大类型（图3），以下从肺癌个体化外科治疗的角度介绍外科手术在这三种类型肺癌治疗中有别于其他类型肺癌的特点。
图3细支气管肺泡癌影像学三大表现
（A）孤立性结节，（A1）GGO，（A半实性结节；（B）多发结节；（C）肺炎性改变。
5孤立肺结节
大量的文献已