背景：随着低剂量计算机断层扫描肺癌筛查的普及，越来越多的肺磨玻璃样阴影（GGO）被检出。医院的陈海泉教授等以GGO为表现的肺腺癌作了全面的剖析。
方法对PubMed/MEDLINE数据库进行了文献检索，筛选出报告GGO的文章。使用了以下术语：磨玻璃样阴影（GGO），磨玻璃样结节（GGN），部分实心结节和亚实性结节。
结果：GGO是一种非特异性的影像学表现，表现为模糊的肺内密度增高影，其病变密度不足以掩盖其中走形的血管或支气管影。GGO的病理可能是良性，浸润前或浸润性腺癌。尽管影像学特征可能表现为恶性，但短期随访是区分良性和恶性GGO病变的最佳方法。病理上，不仅是鳞屑样，非屑样生长方式也可以表现为GGO。与实性病变相比，具有GGO成分的肺腺癌生存率高。此外，以GGO或实性成分为特征的肺腺癌患者存在独特的预后因素。对于某些GGO特征的肺腺癌，选择性或无纵隔淋巴结清扫的亚肺叶切除可能就足够了。术中冰冻切片是指导切除策略的有效方法。考虑到其良好的预后，采用较低强度的术后监测策略可能更合适。处理多灶性GGO病变需要全面考虑GGO的特征和患者状况。
结论：表现为GGO的肺腺癌是一种特殊的临床亚型，预后良好。具有GGO特征的肺腺癌的治疗应不同于实性病变。
在过去的几十年里，低剂量计算机断层扫描(LDCT)在全世界范围内彻底改变了肺癌筛查领域。尤其是在中国，由于LDCT既便宜又容易获取，许多单位将LDCT作为员工定期健康检查的一部分，LDCT筛查不仅在传统上的“高风险”人群中非常流行，而且在“低风险”人群中也很普及。随着LDCT筛查的普及，越来越多的肺磨玻璃样阴影(GGO)被检出。在西方国家，根据荷兰-比利时随机肺癌筛查试验，在3.3%的参与者中检测到GGO病变。国际早期肺癌行动项目也报告4.4%的参与者存在GGO。在亚洲，韩国的一项研究报告称约2.7%的受试者检测到GGO结节。医院员工进行LDCT筛查的研究表明，在CT扫描中，95.5%的肺癌患者筛查表现为GGO。年轻、女性、不吸烟者更容易表现为GGO病变。虽然GGO是一种非特异性的放射学表现，但持续存在的GGO更有可能是恶性的。尽管如此，GGO仍被认为是肺腺癌的惰性亚型，需要特殊的治疗。在这篇综述中，作者重点研究了肺腺癌表现为GGO的临床病理学特征和治疗，以概述这种独特的放射学亚型。
1、材料和方法
参考文章从Pubmed/MEDLINE数据库中获得。最后一次文献检索更新是在年2月25日。使用了以下搜索术语GGO,ground-glassopacity,GGN,ground-glassnodule,part-solidnodule,subsolidnodule。只包括用英语写的文章。还对所获得的文章的参考文献进行了手工搜索，以找出遗漏的文章。文章选择过程如图1所示。
图1图表显示文章的选择过程
2、结果
2.1影像学定义
年，Gamsu等人第一次将“薄雾样增强的CT密度”作为高分辨率计算机断层扫描(HRCT)的发现，被认为是活炎症活跃的指标。年，“磨玻璃样阴影”一词被用来表示外源性过敏性肺泡炎，特发性肺纤维化，脱屑性间质性肺炎，或肺泡蛋白沉积症等。次年，Remy-Jardin等人系统地定义了GGO。磨玻璃病变应符合四个主要标准：不规则的肺部模糊密度增高影，不掩盖其中走行的血管和支气管影，HRCT切片可识别，并在宽窗条件下成像。年，Jang等人发现局灶性GGO可能是肺腺癌的早期征象。目前，Fleischner协会将GGO定义为一种为影像学表现为模糊的肺内密度增高影，伴有可见的血管或支气管影。
年，Henschke等人将筛选检测到的GGO分为部分实性结节(具有GGO和实性成分的结节)和无实性成分的结节，也称为纯GGO。年，Suzuki等人提出了一个由六种类型组成的GGO分类系统，但由于其复杂性，没有被广泛使用。根据目前公认的GGO分类，将其分为为纯GGO和部分实性结节。目前有几个参数来测量GGO的实性比例。实性成分占肿瘤比率(CTR)是最常用的参数，定义为肺窗中实性成分大小与结节总大小的比值。另一个参数是肿瘤消失率，定义为纵隔窗实性部分大小和肺窗总肿瘤大小之比的差值。
2.2病理
在病理学上，GGO可为良性病变(包括灶性间质纤维化，炎症、出血)和恶性肿瘤（浸润前和浸润性肺腺癌）。一些人认为GGO在病理上指的是肺泡腔未阻塞的部位，因此GGO成分代表了新肺癌分类中附壁型生长方式。然而，情况并非总是如此。
在年，Heidinger等人回顾性分析了63例肺腺癌表现为纯GGO的病理结果，发现2例（3.2%）为附壁为主型腺癌(LPA)，5例（7.9%）为腺泡为主型肺腺癌(APA)和3例（4.8%）乳头为主型腺癌(PPA)。在Fu等人对I期浸润性肺腺癌的研究中，纯GGO组(n=)由81例（55.5%）LPA患者、59例（40.4%）APA患者、5例（3.4%）PPA患者和1例（0.7%）浸润性粘液腺癌组成。因此，病理学上的非附壁型生长模式也可以在CT图像上表现为含GGO成分。
GGO的分子病理学是另一个有意思的话题。EGFR突变与GGO之间的关联仍然存在争议。Hasegawa等人回顾性分析了例患者的突变情况，认为EGFR突变组与EGFR-野生型组相比，GGO的频率明显高于EGFR-野生型组。然而，一些研究发现EGFR突变与GGO无关，有些甚至揭示EGFR突变在实性结节中更常见。多项研究发现ALK融合与较低的GGO比例有关，表明存在ALK融合的肺腺癌在早期可能就以实性成分为主。
2.3预后影响
众所周知，GGO的存在与肺腺癌的良好预后有关。Fu等人报导了侵袭性I期非小细胞肺癌(NSCLC)中纯GGO、部分实性和实性结节患者5年无复发生存率(RFS)分别为%、87.和68.9%。除了GGO特征肺腺癌和实性肺腺癌的生存率不同外，两组患者的预后因素也不同。
新的肺癌分期系统用实性成分大小定义了部分实性结节的临床T期。无实性成分的纯GGO分为cTis，实性成分≤0.5cm、0.6-1.0cm、1.1-2.0cm和2.1-3.0cm的部分实性结节分为cT1mi、cT1a、cT1b和cT1c。Kim等人回顾性分析例临床IA期肺腺癌。他们发现，虽然部分实性结节显示更好的生存率，但如果在多变量Cox回归模型中调整临床T分期，GGO的存在具有预后价值。他们认为目前的TNM分期系统适合于部分实性结节。然而，Ye等人回顾了例肺腺癌患者的影像学表现和生存数据，结果表明部分实性结节的实性成分大小和最大肿瘤大小都不是生存的预测因素。Hattori等对例手术切除的临床N0M0肺癌患者的数据进行分析后，得出了类似的结论。产生相互矛盾结果的可能原因是部分实性结节一般预后良好。因此，大样本以及长期随访是研究肿瘤大小或实性成分大小在部分实性结节患者的预后价值的必要条件。
脏层胸膜浸润(VPI)被认为是影响预后的不良危险因素。VPI的存在使病理T因子从T1上升到T2。但是，在年，Hattori等人回顾性分析了例手术切除直径≤3cm的pN0非小细胞肺癌患者，发现VPI对部分实性结节患者的预后没有影响。Fu等人还发现即使在调整了肿瘤大小的影响后，VPI也不是一个预后影响因素。
2.4外科治疗
由于GGO代表早期肺癌，术前检查应简化为GGO特征病变患者。先前的研究表明，脑磁共振成像(MRI)、骨扫描或支气管镜检查用于GGO特征的早期肺癌可能是不必要的。正电子发射断层扫描在鉴别GGO的良恶性病变中的价值有限，特别是对纯GGO。复旦大学上海癌症中心(FUSCC)正在进行前瞻性临床试验，验证术前脑MRI、支气管镜(NCT)和骨扫描(NCT)的必要性。支气管镜检查和骨扫描试验的患者登记已经完成。
手术切除是GGO型肺腺癌的首选治疗方案。根据Ginsberg等人年的随机临床试验(RCT)结果，肺叶切除术是早期肺癌的标准治疗方法。然而，自年以来，肺癌的疾病谱发生了很大的变化。肺叶切除术可能不适合表现为GGO的肺癌。
术中冰冻切片病理可有效指导GGO病变的切除策略。Liu等人对例临床I期周围型肺腺癌进行了回顾性分析，冰冻切片区分浸润前腺癌(非典型腺瘤性增生、AAH/原位腺癌、AIS/微小浸润性腺癌、MIA)与浸润性腺癌的准确性为96%。对浸润性腺癌患者行肺叶切除加系统淋巴结清扫，对AAH/AIS/MIA患者进行叶下切除，不进行淋巴结清扫。AIS和MIA患者接受亚肺叶切除，无淋巴结清扫，5年RFS为%。
许多外科医生还认为，亚肺叶切除对“影像学提示非浸润性病变”的肺结节是足够的。Tsutani等人研究了例临床IA肺腺癌GGO成分超过50%以上的患者。他们证明，在接受肺叶切除、肺段切除或楔形切除（肺叶切除，96.4%；肺段切除，96.1%；楔形切除，98.7%）的患者中，3年期RFS没有统计学上的显着性差异。一项前瞻性的多机构研究(JCOG)将大小≤3cm的GGO和CTR≤0.5的GGO定义为“影像学提示非浸润性病变”的GGO，该“无创”组的5年总生存率（OS）为96.7%。另一项III期研究(JCOG)研究了亚肺叶切除在大小≤2cm，CTR≤0.25的周围性GGO病变中的应用。他们报道称5年RFS为99.7%。NCCN指南建议，对于大小≤2cm，≥50%磨玻璃外观的周围GGO病变，应尽可能保留肺组织的局限性切除。虽然这一建议是基于较低水平的证据(第2A类)，鉴于大小≤2cm和CTR≤0.5的GGO病变的良好预后，可能不需要进一步证明亚肺叶切除对这些患者的有效性。然而，对于CTR0.5的GGO，仍然没有关于最合适的外科治疗的共识。目前，有两个正在进行的RCT研究比较亚肺叶切除术和肺叶切除术(日本JCOG，美国CALGB)。其中JCOG排除GGO为主的肿瘤，CALGB排除纯GGO病变。他们的最终结果有望为CTR0.5GGO病变亚肺叶切除的有效性提供更好的证据。
肺癌手术的另一个问题是淋巴结切除术。系统淋巴结清扫已被认为是肺癌患者根治性手术切除的重要因素。然而，这并不总是必要的。Darling等人通过前瞻性随机对照研究比较完全纵隔淋巴结清扫与肺门、纵隔淋巴结淋巴结采样，冰冻病理提示阴性的患者。尽管纵隔淋巴结清扫术发现4%的患者存在隐匿性N2疾病，但与淋巴结取样组相比，它并没有提高生存率。以往的研究表明，周围肺结节没有淋巴结转移，组织学为AIS/MIA/LPA，肿瘤组织病理学检查可能能够指导淋巴结清除。GGO型肺腺癌的淋巴结受累率一般很低。Ye等人在例部分实性肺腺癌患者中，仅发现7例（2.2%）有淋巴结转移。Zhang等人研究结果显示例浸润性部分实性肺腺癌CTR≤0.5无淋巴结转移，与肿瘤大小无关。此外，Hattori等人回顾例放射学部分实性肺腺癌，通过倾向评分匹配后发现，淋巴结切除范围与生存率无关。因此，对于GGO特征的肺癌，特别是GGO为主的病变，系统的淋巴结清扫可能是不必要的。然而，考虑到GGO特征肺癌的良好生存率，关于淋巴结清扫策略的选择，还需要更多的样本量和随访时间来证明。这可能很难甚至不可能进行这种区域合作。目前正在进行的前瞻性观察临床试验来验证基于FUSCC(NCT)的影像学和病理特征的选择性淋巴结清扫策略是否合适。
GGO特征肺腺癌通常被认为是一种惰性亚型。然而，疾病自然史研究表明，约20%的纯GGO和40%的部分实性结节将在随访期间进展。一些GGO进展迅速，而另一些GGO可以保持多年甚至几十年不变。然而，目前还没有有效的方法来预测GGO的生长，适当的干预时机仍然存在争议。Zhang等人建议，对于持续性的小的GGO病变，在决定是否积极进行手术干预时，应考虑患者年龄和结节位置。对于周围型GGO病变的年轻患者，可通过亚肺叶切除术完全切除，建议早期干预。对于需要肺叶切除的中央型小的GGO病变或预期寿命短的老年患者，建议随访。
对于切除的GGO特征型肺癌患者术后监测也应该具有针对性。根据年美国临床肿瘤学会指南，接受根治性意向性治疗的患者应每6个月接受一次影像学检查，持续2年，然后每年一次。对于纯GGOs患者，考虑到5年RFS接近%，在术后3-5年内可能没有必要进行监测是否复发。对于部分实性结节患者，由于预后良好，应采取低强度的监测计划。
2.5多灶性GGO的管理
在3.7-8%的患者中发现了同时性肺结节。区分多发性原发灶和肺内转移具有重要意义。年，Martini和Melamed报告了有关这一问题的第一个标准。根据他们的标准，不同组织学类型的多发性肿瘤被定义为多原发性肿瘤，或者具有相似的组织学类型，但在不同的肺段、肺叶，没有共同的淋巴管和远处的转移。年，Zhang等人提出了一种基于组织学亚型和驱动突变的诊断策略，以区分多原发肺癌和肺内转移。与Martini-Melamed标准相比，这种组织学-突变策略在一定程度上提高了诊断率。Zhang等人还提议根据多个原发性肺癌的最大肿瘤对T期的分类。在年，国际肺研究协会癌症分期项目提出，对于多灶性GGOs或附壁型肺癌，结节视为多原发的话，T分期应由最高的T病变确定。在年，Zhang等人进一步揭示，如果有多个GGO或一个实性结节加上一个或多个GGO，则应视为多原发性肿瘤。
针对多个GGO的治疗策略仍缺乏共识。与单独的GGO相比，对多个GGO进行手术切除需要更全面的考虑。Zhang等人建议对怀疑为恶性的亚实性结节，易触及的同侧纯GGO或对侧GGO，其大小或思想成分增加的患者进行手术切除。根据肿瘤的大小、位置和CT特征，以及患者的表现状态和肺功能，确定手术策略。尽可能保留肺实质，避免不必要的淋巴结清扫。关于多发GGO的治疗策略还需要进一步研究。
2.6过度诊断和过度治疗
过度诊断被定义为通过筛查确定的肺癌，如果不治疗不会影响患者的寿命，并且诊断后可能导致过度治疗者。由于GGO特征的肺腺癌通常被认为是一种生长缓慢的疾病、过度诊断和过度治疗是一个主要问题。Detterbeck提示肺癌可分为快速生长、普通生长、缓慢生长、非常缓慢生长、无生长和自发回归等类型。然而，在现实世界中，肺癌的自发消退从未被任何文献记录下来。为了尽量减少过度诊断和过度治疗，重要的是确保良性病变不被视为恶性肿瘤，而以GGO为特征的早期肺癌不被视为实性病变。首先，对于新发现的GGO病变，短期（4-6个月）的随访是必要的，以减少良性病变而带来的不必要手术。在荷兰-比利时随机肺癌筛查试验中，63%的GGO结节在随访时消失。一段时间的随访是对GGO良恶性病变进行鉴别诊断的最佳方法。利用这种方法，叶等人报导，切除的GGO病变中92.6%被证明是恶性的。即使GGO结节在病理上也是恶性的，短时间的随访也不会改变切除策略或预后。第二，对于小的GGO病变，特别是GGO为主的结节，肺叶切除和系统淋巴结清扫可能是一种“过度治疗”。对于选定的GGO结节患者，选择性或无淋巴结清扫的亚肺叶切除是足够的。第三，对于持续存在的GGO，随访或手术的优缺点应全面平衡。手术可能会由于器官摘除而引起的并发症和功能丧失。然而，接受亚肺叶切除GGO小病灶的患者肺功能丧失很小，通常可以很快从手术中恢复。此外，过度随访的不良影响也不容忽视。Fleischner协会指南建议每隔一至两年对持续存在的GGO进行一次CT随访。Bach等人分析了全国肺筛查试验数据，发现每名筛查参与者中大约有一例癌症死于CT成像辐射。如果持续存在的GGO患者接受手术，考虑到良好的预后，很少需要术后随访CT扫描。特别是对于具有AIS/MIA病理的持续存在的GGO，在术后3-5年内，CT扫描可能是不必要的。最后，GGO特征肺癌不是传统上“高危”人群，而在年轻女性非吸烟者中更为普遍。LDCT筛查可适用于这些人群。然而，如果初筛结果是阴性的，他们可能不必像“高风险”人群那样接受年度CT筛查。5-10年的筛查间隔可能是合适的，因为GGO病变通常是惰性的。
讨论
对肺癌谱中GGO的认识和管理还有待提高。首先，GGO特征肺癌的病因仍需进一步研究。传统上，肺癌被认为在老年人、男性和吸烟者中更为普遍。然而，LDCT在很大比例的年轻、女性和不吸烟人群中检测到肺癌。大多数肺癌表现为GGO病变。GGO特征肺癌的高患病率原因仍然未知，需要全球努力来明确病因。第二，快速生长和缓慢生长的GGO病变之间的基因组差异是什么？Chen等人对98例浸润前肺腺癌和99例浸润性肺腺癌进行外显子和转录组测序，发现TP53突变、基因拷贝数改变和HLA杂合性丢失是疾病进展中潜在的基因组事件。然而，介导GGO进展的分子事件仍需进一步研究。第三，关于GGO治疗的前瞻性临床研究证据仍有限。鉴于肺腺癌表现为GGO的良好预后，极难进行需要较大的样本量和较长的随访时间的RCT。尤其是对纯GGO病变的患者，由于5年RFS接近%，可能不需要RCT来确定最佳治疗策略。关于GGO型肺腺癌最佳治疗的争论可能会持续一段时间。尽管如此，我们仍在致力于改善肺癌谱中GGO的管理。
表1表现为肺磨玻璃样阴影肺癌患者的外科手术、淋巴结转移及预后研究
CardiothoracicSurgery