TUhjnbcbe - 2021/3/1 19:49:00
编译：文佳；审校：张*，缪长虹实体肿瘤与各种基质细胞一起存在于肿瘤微环境（tumormicroenvironments,TMEs）中。在肿瘤进展和转移过程中，肿瘤细胞和基质细胞都经历了迅速的代谢适应过程。肿瘤细胞在代谢上与其“邻居”进行协调或竞争，以维持其自身的生物合成和生物能量需求，同时逃避免疫监视或治疗干预。年FumingLi等人在《DevelopmentalCell》上发表了题为《CancerCellsDon’tLiveAlone:MetabolicCommunicationwithinTumorMicroenvironments》的综述，系统阐述了原发性和转移性TMEs中肿瘤细胞和各种基质成分之间代谢交流的最新研究进展，并讨论了改善靶向肿瘤代谢交流的新兴治疗策略。现简介如下：介绍原发实体瘤由存在遗传改变的恶性肿瘤细胞和各种非恶性的基质细胞成分组成。由于局部微环境的氧气和营养供应有限，代谢废物累积和pH值改变，肿瘤进展受到局部微环境代谢应激的强烈影响。大多数与肿瘤相关的死亡是由原发肿瘤细胞的转移引起，这是一个多步骤低效率过程。肿瘤细胞为生长和转移，进一步进行代谢进化，最大限度地利用营养物质满足其自身能量和生物合成的需求，进而存活于严酷的肿瘤微环境（TMEs）中，并逃避免疫监视。这种由内、外因素共同决定的代谢进化过程是肿瘤的显著特征。研究发现致癌信号和肿瘤代谢物控制细胞内在代谢重塑，探索肿瘤细胞与TMEs之间的代谢交流，将有助于肿瘤干预治疗的研发。一、实体肿瘤间的代谢串扰实体肿瘤存在显著的代谢异质性，局部表现出不同的代谢特征。肿瘤细胞相互合作形成代谢“共生”。在低氧区域的肿瘤细胞通过无氧糖酵解消耗葡萄糖并释放乳酸，然后乳酸被邻近的生氧肿瘤区域的肿瘤细胞用作TCA循环原料。抗血管生成治疗引起的急性缺氧促使胰腺神经内分泌细胞和乳腺肿瘤细胞产生过量乳酸，然后被靠近血管的肿瘤细胞利用。在肺癌和结肠癌中也有类似的代谢共生现象，这表明它可能代表一种常见的串扰途径（图1）。目前不清楚缺氧肿瘤生成什么程度的乳酸会有助于氧化代谢，使生氧肿瘤细胞容易利用葡萄糖和包括乳酸在内的其他循环营养物。此外，乳酸在这方面的具体功能和机制仍有待进一步了解。研究发现，肿瘤中央区域的氨基酸水平远低于外周区域。外周肿瘤细胞释放这些氨基酸为中央肿瘤细胞利用。缺氧肿瘤细胞摄取外源性不饱和脂肪酸以维持脂质稳态，并使正在进行脂肪酸合成的生氧肿瘤细胞受益（图1）。谷氨酸脱氢酶（glutamatedehydrogenase，GDH）参与的氨基酸代谢途径可维持乳腺肿瘤细胞的生长，而表达GDH的肿瘤细胞利用氨合成谷氨酰胺的能力增强以满足高度依赖谷氨酰胺分解代谢的邻近肿瘤细胞的生长需求。根据肿瘤类型和局部营养池来确定实体肿瘤细胞内转移的生物量、能量和抗氧化剂，并确定其潜在的交叉摄食途径。通过无偏倚的代谢谱分析和肿瘤亚结构域的分子表征，可以进一步揭示其代谢异质性。图1.实体肿瘤间的代谢异质性和共生关系二、肿瘤-成纤维细胞的代谢共生肿瘤细胞和基质细胞之间的双向代谢交流促进肿瘤生长并影响肿瘤的治疗效果。肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associated?broblasts，CAFs）是一种主要的基质成分，主要调节肿瘤的发生、发展和转移。正常的成纤维细胞不断促进CAFs的增殖、生长以及代谢重编程。肿瘤细胞和CAFs通过多种机制进行代谢交流（图2）。乳酸穿梭又称为“反Warburg效应”。CAFs通过无氧糖酵解消耗葡萄糖并生成乳酸被肿瘤细胞摄取和利用。细胞间交流使前列腺成纤维细胞分别上调GLUT1和MCT4促进葡萄糖的摄取和乳酸生成。相反，前列腺肿瘤细胞进行代谢重编程，通过下调GLUT1和上调MCT1的表达以及摄取乳酸进行有氧代谢。考虑到体内具有的多种乳酸和其他营养池，CAF型乳酸可能只对部分肿瘤的代谢和生长起作用。细胞或组织的起源不同使“反Warburg效应”并不适用于所有的CAF-肿瘤的相互作用。图2.TME中的肿瘤-间质代谢交流化疗时肿瘤细胞受到强烈氧化还原应激的挑战。CAFs调节邻近肿瘤细胞的氧化还原稳态。卵巢CAFs向肿瘤细胞释放谷胱甘肽（Glutathione，GSH）和半胱氨酸而维持氧化还原平衡和化疗的耐药性。骨髓基质细胞摄取胱氨酸并将其转化为半胱氨酸，然后释放到肿瘤微环境中，被慢性淋巴细胞白血病细胞摄取并合成GSH。总之，这些发现提供了肿瘤细胞和CAFs之间重要的代谢联系。肝细胞代谢下调和肝星状细胞之间的串扰促进了肝肿瘤的发生，增强了TMEs中CAFs和非肿瘤细胞之间的代谢联系。虽然CAFs采用不同的喂养策略来维持相应的肿瘤代谢和生长，但在不同的组织环境中，驱动CAFs代谢重构的肿瘤细胞来源代谢物仍不明确。三、肿瘤细胞来源代谢物的免疫调节免疫逃避是肿瘤的一个特征。肿瘤细胞采用多种策略来抑制免疫系统，如分泌代谢产物来调节TME免疫谱（图2）。在低氧肿瘤区域，肿瘤细胞生成大量乳酸对免疫细胞产生多效性作用。乳酸阻断单核细胞和树突状细胞的分化并阻碍T细胞激活和肿瘤免疫监测。乳酸促进肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associatedmacrophages，TAMs）的分化和极化，使其呈M2样表型，并使精氨酸酶-1（Arginase-1，ARG1）和甘糖受体C1（CD）表达升高。相反，M2样TAMs产生免疫抑制细胞因子（如IL10）和代谢物如多胺，这对细胞分裂至关重要。表明乳酸下降可以提高抗肿瘤免疫治疗效果。肿瘤细胞分解代谢色氨酸产生犬尿氨酸，这是一种内源性芳基烃受体（ArylHydrocarbonReceptor,AHR）的配体。激活CD4+T细胞中犬尿氨酸-AHR信号轴有利于其分化为免疫抑制调节性T细胞。肿瘤再生细胞转运犬尿氨酸诱导CD8+T细胞表达PD-1损害免疫效应功能。肿瘤浸润的骨髓细胞（包括骨髓来源的抑制细胞（Myeloid-derivedSuppressorCells，MDSCs）和TAMs）中的脂质积累促进代谢重编程，并使这些免疫细胞向免疫抑制表型分化。这些脂质可能部分来自脂肪酸合成能力较强的癌旁细胞。总之，肿瘤细胞代谢物为肿瘤创造了一个有利的免疫微环境。四、肿瘤细胞和脂肪细胞之间的代谢交流肥胖与各种肿瘤的患病风险和恶性程度密切相关。目前，人们认为脂肪细胞和脂肪组织直接介导了促瘤效应（图2）。脂肪细胞是肿瘤细胞的细胞外脂质来源。共培养的脂肪细胞进行脂解，提供FAs(脂肪酸)促进乳腺肿瘤细胞增殖。大网膜脂肪细胞诱导共培养的卵巢肿瘤细胞过表达CD36（也称为FA转位酶），促进FA摄取、胆固醇和脂滴（Lipiddroplet，LD）累聚以及肿瘤生长。因此，需仔细辨别脂肪细胞脂解的肿瘤细胞源性触发因子。在缺氧状态下，肿瘤细胞促进细胞外脂质利用以满足自身能量和生物合成需求，并维持细胞膜的稳态。HIF-1α诱导脂肪酸结合蛋白（FattyAcidBindingProtein，FABP）3和7的表达促进脂质摄取和脂肪磷脂合成；HIF-2α促进LD套蛋白PLIN2表达储存脂质。CAFs可通过外泌体将脂肪酸转运给肿瘤细胞，如果白蛋白结合的脂质可以通过微胞饮被摄取，那么这些内吞途径可能也参与了脂肪细胞向肿瘤细胞的脂质转移。卵巢脂肪基质细胞也可通过精氨酸代谢与肿瘤细胞进行代谢交流。卵巢肿瘤细胞通过诱导一氧化氮合成酶将精氨酸转化为一氧化氮和瓜氨酸。一氧化氮促进糖酵解和肿瘤细胞增殖，而释放瓜氨酸后被基质脂肪细胞捕获，转化为精氨酸；精氨酸进一步排泄到细胞外，被肿瘤细胞利用，形成一个代谢共生循环。五、肿瘤细胞和免疫细胞之间的营养竞争为最大限度地利用营养物质，肿瘤细胞必须与基质细胞竞争代谢底物（图3）。葡萄糖浓度影响细胞代谢和生长。肿瘤细胞利用大量葡萄糖致使细胞外葡萄糖浓度下降以及免疫细胞浸润的代谢环境受限。黑色素瘤细胞消耗葡萄糖限制了T细胞利用葡萄糖，使糖酵解中间体磷酸烯醇丙酮酸（PhosphoenolPyruvate，PEP）浓度下降。PEP通过抑制sarco/ERCa2+-ATPase（SERCA）活性，调节T细胞受体介导的Ca2+-NFAT信号和免疫效应功能。因此，抗肿瘤T细胞缺陷促进黑色素瘤的生长。小鼠肉瘤细胞利用葡萄糖使T细胞的代谢受限并限制了其免疫效应功能。因此，可以通过阻断肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和重新供应葡萄糖给浸润T细胞来恢复抗肿瘤T细胞反应。肿瘤糖酵解增强与适应性T细胞治疗黑色素瘤的免疫抵抗有关，而抑制糖酵解可以增强T细胞介导的抗肿瘤免疫效应。肿瘤依赖细胞外精氨酸。肿瘤缺乏尿素循环中的精氨酸琥珀酸合成酶1（Argininosuccinatesynthetase1，ASS1）无法合成内源性精氨酸，完全依赖外源补充。由于iNOS和ARG1的高水平表达，精氨酸也可以被MDSCs诱导一氧化氮合成酶（InducibleNitricOxideSynthetase，iNOS)和巨噬细胞快速分解。精氨酸的水平显著影响效应T细胞的效能。充足的精氨酸改变整体代谢效能并促进中枢记忆样细胞的生成，而精氨酸不足则通过直接脱氨基酸作用限制T细胞的效应功能。目前，补充精氨酸和防止精氨酸降解是提升T细胞效应功能的新兴策略。图3.肿瘤细胞和免疫细胞之间的营养竞争六、代谢物在TMEs中介导细胞间的串扰代谢物被认为是涉及能量和大分子生物合成的代谢中间产物或终产物。近年来，细胞自主和非自主机制在调控信号转导和基因表达方面的作用得到