Durvalumab是一种人源化IgG1单克隆抗体，通过有效拮抗程序性死亡配体-1（PD-L1），抑制其与程序性死亡受体（PD-1）和白细胞分化抗原80（CD80）的结合，增强效应T细胞活性，杀伤肿瘤细胞。[1]
年，探究Durvalumab用于Ⅲ期不可切除同步放化疗后未进展的非小细胞肺癌（NSCLC）患者巩固治疗有效性和安全性的PACIFIC研究在当年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布[2]，研究结果同年发表在新英格兰杂志上[3]。结果表明，Durvalumab组与安慰剂组相比，显著改善了患者的无进展生存期（PFS）（中位PFS:16.8月vs5.6月;HR,0.52;95%CI,0.42-0.65,P＜0.）。
根据PACIFIC研究，美国食品药品监督管理局（FDA）于年2月16日批准了Durvalumab用于Ⅲ期不可切除同步放化疗后未进展的NSCLC患者的巩固治疗[4]。同年，PACIFIC研究再次于新英格兰杂志发表了其更新的总生存期（OS）数据[5]：结果表明，Durvalumab组与安慰剂组的中位OS分别为未达到（34.7-NR）和28.7月（22.9月-NR）,HR为0.68（99.73%CI,0.-0.,p=0.）。
基于该结果，中国国家药品监督管理局也于年12月9日批准Durvalumab用于相同适应证[6]。
本期特约嘉宾
OwenGuo
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年对于Durvalumab是具有里程碑意义的一年，除获批上市外，“I”药不仅在小细胞肺癌（SCLC）领域取得突破性进展,还在局部晚期、晚期NSCLC等领域也更新了多项结果。另外，该单抗还有多个肺癌领域相关研究正在等待结果或进行中。让我们来一起跟着Owen的讲述，左边写上一个I,在它的旁边再画个圈，走起！
小细胞肺癌
Caspian研究是一项全球随机、开放性、多中心III期研究，旨在确定durvalumab±tremelimumab联合依托泊苷+铂（EP）、随后durvalumab±tremelimumab维持疗法与仅以EP作为一线治疗在广泛期SCLC患者中的疗效和安全性，主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS、客观缓解率（ORR）、安全性和生活质量（QoL）。
世界肺癌大会（WCLC）上，Durvalumab联合EP组对比单纯EP组的数据率先公布[7]。结果表明，Durvalumab联合EP相比于EP显著改善患者的OS（中位OS：13.0月vs10.3月；HR,0.73;0.-0.,p=0.）。Durvalumab联合EP与EP两组的12月和18月OS率分别为53.7%vs39.8%和33.9%vs24.7%。并且，无论患者性别、年龄、PS评分、吸烟史、脑/中枢神经系统转移情况、诊断时分期、种族和地区，OS获益均倾向于Durvalumab联合EP组。
Durvalumab联合EP和EP两组的1年PFS率、ORR分别为17.5%vs4.7%（HR,0.78;95%CI,0.-0.）和67.9%vs57.6%。另外，Durvalumab联合EP及EP两组的严重*性发生率分别为30.9%和36.1%。两组免疫相关不良反应发生率为19.6%和2.6%。鉴于CASPIAN研究，durvalumab于年7月被美国FDA授予小细胞肺癌孤儿药的地位，为小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。
ESMO上，Caspian研究公布了其后续关于PD-L1表达、患者报告结局（PROs）等数据[8]。结果表明，可评估人群中分别有94.9%和77.6%的患者肿瘤细胞（TC）和免疫细胞（IC）PD-L1表达小于1%。并且无论TC/ICPD-L1表达情况如何，患者均能从Durvalumab联合EP组中取得更好获益。PROs结果表明，Durvalumab联合EP方案与EP相比，显著改善了患者的认知、情绪、体力等多个功能量表评分并延长这些功能恶化时间。该研究巩固了PD-L1抑制剂在小细胞肺癌一线治疗中的地位，并且由于对照组允许6周期化疗和预防性全脑照射，得出阳性结果更为不易。
刚刚结束的ESMO-ASIA大会报道了CASPAIN研究亚裔患者的OS结果，联合治疗组较化疗组，明显延长中位OS（14.8个月vs.11.9个月，HR=0.87），安全耐受，与全球结果一致，中国扩展研究结果将会在后续进行报道。
基于该研究,NCCN指南推荐Durvalumab联合EP方案作为SCLC一线治疗的首选方案（1类推荐）[9]。
局部晚期非小细胞肺癌
年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上进一步公布了PACIFIC研究OS的远期随访结果[10]，该结果后续发表在JTO上[11]。自年OS结果首次公布后，发生45例OS事件。安慰剂组的中位OS为29.1个月（95%CI,22.1-35.1），Durvalumab组OS终点仍未达到（95%CI,38.4-NR）。Durvalumab与安慰剂组患者的1年，2年，3年OS率分别为83.1%和74.6%、66.3%和55.3%以及57.0%和43.5%。
既往Nivolumab和Pembrolizumab应用于Ⅳ期NSCLC的CA-[12]和Keynote-[13]数据表明，Nivo与Pembro（初治）组的3年、5年OS率分别为18%和16%、26.4%和23.2%，患者持续获益显著。PACIFIC研究中Durvalumab组的3年OS率可达57%，其5年OS率值得期待。
年欧洲肺癌大会（ELCC）上[14]汇报了后续免疫治疗对PACIFIC研究结果产生影响。结果表明，Durvalumab及安慰剂两组各有8%和22%的患者应用后续免疫治疗，而无任何治疗患者两组59%和46%。如果将后续免疫治疗因素去除，那么Durvalumab组的获益会略显著（HR,0.67;95%CI,0.52-0.86）。
此外在ESMO上公布了PACIFIC中出现肺炎患者Durvalumab疗效的分析结果[15]。研究表明，在出现肺炎患者中Durvalumab组和安慰剂组导致停药比例类似（18.6%和17.2%）。由于肺炎患者导致死亡的比例安慰剂组高于Durvalumab组（8.6%和3.1%）。肺炎吸收缓解的患者比例Durvalumab组更高（49.1%和36.2%）。并且肺炎为协变量、不同危险因素调整后的2个模型均提示，出现肺炎患者的Durvalumab与对照组相比，OS及PFS的HR与ITT人群类似。此外，ELCC和美国放射肿瘤学会年会上（ASTRO）还针对PD-L1表达、PROs及进展模式进行了报告[16-18]。
晚期非小细胞肺癌
MYSTIC研究旨在探究Durvalumab±Tremelimumab对比标准化疗在PD-L1表达≥25%患者作为一线治疗在Ⅳ期NSCLC患者中的疗效和安全性，主要研究终点为PFS（Durvalumab+Tremelimumabvs化疗），OS（Durvalumabvs化疗）和OS（Durvalumab+Tremelimumabvs化疗）。该研究公布在年ESMO-IO的结果表明[19]，在PD-L1表达≥25%的患者中，Durvalumab与化疗相比延长了患者的OS（16.3月vs12.9月；12月OS率38.3%vs22.7%；HR,0.76;p=0.），但是由于预设终点较多没有达到统计学差异。
年ELCC公布的结果表明[20]，在PD-L1≥25%的人群中化疗组有67%的患者后续接受了免疫治疗，而在Durvalumab组中仅有14%。二线治疗两组接受后续免疫治疗患者的例数分别为52例和2例。在通过二阶段模型将后续免疫治疗因素去除后，Durvalumab组和化疗组的中位OS分别为16.2月vs11.5月（HR,0.66;95%CI,0.49-0.90）,OS有显著获益。
另外，在年AACR及年ESMO-IO[19]公布的基于肿瘤突变负荷（TMB）的后续分析中可以看出，在PD-L1表达全人群，bTMB≥16（16.5月vs10.5月；HR,0.62;95%CI,0.45-0.86），bTMB≥20（21.9月vs10.0月；HR,0.49;95%CI,0.32-0.74）亚组中，Durvalumab+Tremelimumab相比于标准化疗均有显著的OS获益[21]。
如图，该研究在今年的ESMO-ASIA上公布了亚组分析数据，结果表明亚洲人群在PD-L1≥25%亚组的获益与全球数据保持一致[22]。年10月29日，新闻发布会宣布探究Durvalumab±Tremelimumab联合化疗对比单纯化疗的POSEIDON研究Durvalumab+Tremelimumab+化疗组、Durvalumab+化疗组与单纯化疗相比，均改善了PFS[23]，期待后续结果的公布。
小结
年，Durvalumab在小细胞肺癌领域取得突破性进展。Caspian研究表明，Durvalumab联合化疗的OS显著优于单纯化疗。基于Caspian研究的结果，Durvalumab也获得了NCCN指南的首选方案推荐。PACIFIC研究Durvalumab组后续3年OS达到了57%，进一步随访结果值得