访中国科医院浙江省肿瘤 - 肺癌病因

TUhjnbcbe - 2021/3/5 21:20:00

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近日，小编有幸邀请到了中国科医院（医院）方美玉主任，为我们带来肺癌高通量领域的相关知识。

访

问：请您给我们介绍一下中国肿瘤现状？

答：首先介绍几个数据，当前中国癌症发病约占全球22%，标化发病率.0/10万，世界平均水平为.3/10万。中国癌症发病率位居全球癌症发病率的74位，但是发病人数高居全球第一。中国癌症死亡约占全球27%标化死亡率.2/10万，世界平均水平为.4/10万。中国癌症死亡率位居全球癌症死亡率的29位。整体来看是发病率和死亡率均上升。主要问题是肿瘤发病机制复杂，有效筛查技术少，早期诊断技术水平低等因素导致肿瘤发现时普遍偏晚。同时肿瘤治疗效果差、复发转移率高且肿瘤治疗副作用大等原因导致肿瘤治疗难度极大。

肺癌是我国第一大癌种，不久前，国家癌症中心赫捷院士领衔的肺癌诊疗多学科团队，在国际权威期刊《JThoracOncol》杂志发表的社论，介绍了中国肺癌筛查防控现状以及治疗进展，指出CT筛查诊断最有效，对I至II期肺癌，手术治疗是关键。超过三分之一的肺癌患者在确诊时即为晚期或转移性疾病，全身系统治疗是主要的治疗策略，包括化疗，靶向治疗和免疫治疗。

问：近年来随着肺癌驱动基因的发现和相应靶向药物的研究和应用，肺癌的治疗已经走上了以基因为导向的个体化治疗之路。您认为，肺癌个体化精准治疗中的难点有哪些？

答：年的IPASS研究应该说是开启了肺癌个体化精准治疗的大门，肺癌患者若存在EGFR基因敏感位点突变，就可以从吉非替尼中获得比传统化疗更长的高质量的生存获益，随后我们又发现了ALK，ROS1，RET，NTRK等融合靶点。靶向治疗见效快，副作用小，但靶向药物存在耐药问题，因此肺癌个体化精准治疗另一个前提和难点就是“动态监测不同个体的耐药机制”，根据不同的耐药机制“拥有对应的治疗措施”。比如EGFR，经过一二代EGFR-TKI治疗发生耐药，其中50%患者发生TM耐药突变，可以继续使用三代药物治疗，15%左右发生ERBB2或MET扩增或ALK等融合变异，剩余这部分仍未明确耐药机制，只能尝试其他手段。

问：基因融合现象在肿瘤病因及诊疗中非常重要，却是当前很多基因检测的痛点，您如何看待这一问题？

答：基因融合/重排、易位是肿瘤驱动变异中一类非常重要的形式。实体瘤中发生基因融合变异的比例约为16.5%-20%，针对ALK、ROS1、MET第14号外显子跳切、RET、FGFR2和NTRK1/2/3等融合靶点，FDA已经批准了多款相应的靶向药物。以非小细胞肺癌为例，FDA和或NMPA已经批准了克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、Brigatinib、Lorlatinib和恩沙替尼等药物治疗携带ALK融合的NSCLC患者，具有较高的反应率和持久应答，提高了患者的生存期并改善了生活质量。

多个研究表明基于RNA为模板的NGS（RNA-NGS）检测融合/重排、易位要显著优于DNA为模板的NGS（DNA-NGS）。例如：纽约纪念斯隆凯特琳癌症研究中心(MSKCC)的一项真实世界大队列研究中，经MSK-IMPACT基因的DNA大Panel检测为驱动基因变异阴性的例患者，经RNA-NGS又额外检测到了36例常见可治疗的融合/重排变异，经匹配的靶向治疗后，临床获益率达80%。表明DNA-NGS融合的漏检率，即假阴性达14.2%。同时对于非经典融合及基型/相互融合，DNA-NGS检测到的非经典融合及基型/相互型融合中有12.8%在RNA-NGS/IHC检测结果为阴性，强烈支持DNA检测到的融合事件最终并没有产生融合转录本/融合蛋白，表明DNA-NGS检出的这部分非经典融合是假阳性。

问：您认为目前在临床上，NGS测序发挥了多大的作用？您怎么看NGS和传统检测技术的关系？

答：临床肿瘤学实践中，基因检测已成为精准诊治的前提和核心之一，NGS在开展精准诊治实践与试验研究中有着广阔前景，能更好的帮助临床医生在实际临床患者诊疗中，提升诊断水平，做出合理正确决策，提高患者生存质量。

突变检测有PCR，基因重排/融合有FISH，蛋白表达有IHC，每种技术都有自身的特点，但和NGS的综合性对比的话，传统的技术应用场景太专一，兼容性不足。NGS的强大的兼容性更适合对肿瘤发生发展复杂机制的探索，在明确需求和一些特定应用场景下使用传统技术进行进一步确认。病理诊断迎来了一个从形态学向功能学转化的过程。在这个过程中多技术、多维度的应用和结合是必不可少的，也是相互补充的。