受新冠肺炎疫情的影响，年5月29日～31日，一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会首次以线上虚拟会议的形式举办。在肺癌的驱动基因突变中ALK突变被称为“钻石突变”，今年ASCO大会期间，关于ALK靶向治疗有哪些重磅研究进展呢？
ALEX研究5年OS结果更新
背景：III期ALEX研究最终无进展生存期（PFS）结果显示，阿来替尼对比克唑替尼用于初治晚期ALK阳性患者的PFS分别为34.8个月和10.9个月，本次ASCO大会公布了5年总生存（OS）结果（截止日期为年11月29日）。方法：研究纳入IIIB/IV期ALK阳性未治非小细胞肺癌（NSCLC）患者，ECOGPS为0-2分，患者按1：1随机分配接受阿来替尼（mgBID）（n=）或克唑替尼（mgBID）（n=）治疗。允许基线无症状中枢神经系统（CNS）转移入组，次要终点包括OS。结果：中位随访时间分别为48.2个月和23.3个月。OS数据仍不成熟，阿来替尼组和克唑替尼组的中位OS分别为未达到和57.4个月。两组的5年生存率分别为62.5％和45.5％。基线有脑转移和无脑转移患者的OSHR分别为0.58和0.76。各亚组与总人群有同样的获益趋势。无新的安全性事件发生。结论：这是第二代ALKTKI对比克唑替尼显示出有临床意义OS改善的首个全球随机研究，阿来替尼和克唑替尼的5年生存率分别为62.5％和45.5％，OS数据尚不成熟，因此需要更长的随访。临床试验信息：NCT。日本J-ALTA研究更新
背景：布加替尼（Brigatinib）是第二代ALK抑制剂，在ALK耐药突变患者中显示出活性。为了评估布加替尼在日本ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性，研究者开展了一项前瞻性单臂II期研究。本次大会公布了布加替尼在至多两种ALK抑制剂（阿来替尼或克唑替尼）、以及既往使用或不使用化疗后进展的ALK阳性患者的疗效和安全性。方法：研究旨在评估安全性以及ALKTKI初治和ALKTKI难治扩展试验队列的疗效。难治性队列纳入了ALK融合阳性的IIIB、IIIC或IV期NSCLC患者。主要终点是由IRC评估的确定的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DoR）、PFS、疾病控制率（DCR）和颅内ORR（iORR）。结果：研究纳入了28个地区的72例患者，难治性队列纳入了年1月至年9月期间曾使用过阿来替尼、使用或未使用克唑替尼的47例患者。截至年9月26日，IRC评估的ORR为30％，中位DoR为6.1个月，中位PFS为7.3个月。确认的iORR为25%。3级或以上治疗相关不良事件包括血肌酸磷酸激酶增加（18.1％）、脂肪酶增加（13.9％）、高血压（11.1％）、淀粉酶增加（4.2％）和肺炎（1.4％）。布加替尼在ALK激酶结构域继发突变（包括GR，IN，VL和LM）患者中也显示出抗肿瘤活性。结论：不论是否接受过化疗，布加替尼在既往接受阿来替尼（一线或克唑替尼治疗后）患者中表现出有临床意义的活性，安全性与先前研究一致。临床试验信息：NCT。新型ALKTKITQ-B：基线脑转移患者ORR达80%！
背景：TQ-B是一种新型ALK抑制剂，对ALK突变的活性比克唑替尼高3-7倍。这项I期研究（NCT）旨在评估其安全性并确定在中国NSCLC患者中的II期研究推荐剂量（RP2D）、药代动力学（PK）和临床疗效。方法：研究纳入至少一种抗肿瘤系统治疗后失败的晚期NSCLC患者。使用3+3剂量递增设计（改良Fibonacci法），以每日50mg?mg剂量和、、、、和mg（每日两次）方法给予口服TQ-B。一直接受治疗直至疾病进展、死亡或产生不可接受的*性。结果：年7月至年5月期间，共纳入63例患者，其中59例为ALK阳性、4例为ROS1阳性患者。16例患者既往接受了ALK抑制剂治疗（11例克唑替尼，5例恩沙替尼），23例（36.5％）患者基线时有脑转移。共有62例（98.4％）患者产生了治疗相关的不良事件（TRAE），其中在21例（33.3％）患者观察到3-4级TRAE。mg（BID）剂量组（3级恶心和呕吐）有1例剂量限制性*性（DLT）。最常见的3种TRAE为恶心（所有级别为87.3％；3-4级为3.2％）、腹泻（84.1％，6.4％），转氨酶升高（65.1％，4.8％）。基于安全性和PK结果，PR2D定为mg（BID）。总体ORR为73.0％（2例达到CR，44例达到PR）；DCR为85.7％（8例患者SD）。≥mg（BID）组的ORR和DCR分别为78.0％和89.8％。ALKTKI初治和耐药患者的ORR分别为78.7％（37/47）和56.3％（9/16）。在基线有可测量病灶的脑转移患者中，脑病灶的ORR为80.0％（8/10）。数据截止时（年1月23日），所有患者的中位PFS为12.1个月（95％CI8.5-15.6），≥mg剂量组的中位PFS为12.2个月。初治患者（6个月PFS率74.5％）和ALKTKI耐药患者的中位PFS分别为未达到和5.6个月。结论：TQ-B在ALK融合阳性中国NSCLC患者中具有较好的抗肿瘤活性且耐受性良好。RP2D为mg（BID）。TQ-B对比克唑替尼用于晚期ALK融合阳性初治NSCLC患者的一项III期随机试验正在进行中。临床试验信息：NCT。劳拉替尼在仅脑进展ALK融合阳性肺癌患者疗效如何？
背景：劳拉替尼是第三代ALKTKI，被开发用于穿透中枢神经系统（CNS）并克服第二代ALKTKI的耐药。在一项II期研究中，第二代TKI治疗失败后，劳拉替尼显示出明显的颅内（IC）活性。研究者开展了这些II期研究（NCT），以选择性评估仅CNS进展ALK融合阳性患者的疗效和安全性。方法：年11月至年1月期间，研究纳入22例ALKTKI颅内进展且其他部位无可测量病灶患者。患者接受起始剂量为mg（QD）劳拉替尼治疗。主要终点为12周时的颅内疾病控制率（IC-DCR）。次要终点包括颅内客观缓解率（IC-ORR）、DOR和PFS。结果：在22例患者中，有21例（95％）经第二代ALKTKI治疗后进展，其中14例（64％）曾接受过CNS放射治疗，放疗与接受劳拉替尼治疗的间隔为中位21.1个月。既往ALKTKI的中位线数为2。截至年12月15日，中位随访时间为14个月，第12周时，IC-DCR为95％，其中8例疾病稳定。最佳IC-ORR为59％，6例达到CR，7例达到PR。研究中有9例（41％）复发，包括3例仅颅内进展，5例仅颅外进展和1例完全复发。因进展很少因此无法评估中位IC-DOR，但12个月IC-PFS率为81％（95％CI：53％-94％）。结论：劳拉替尼在经二代ALKTKI治疗后仅颅内进展的患者中产生了持久的颅内缓解。结果提示，CNS特异性复发主要由ALK依赖性机制驱动。需要进一步的研究来阐释劳拉替尼对这一特定亚组敏感的的分子机制。临床试验信息：NCT。IFCT-LORLATUEAP队列研究
背景：劳拉替尼是靶向ALK和ROS1的第三代酪氨酸激酶抑制剂，用于化疗和TKI治疗失败后的晚期难治性ALK融合阳性NSCLC患者。除了里程碑意义的多队列II期临床研究，目前缺乏劳拉替尼的真实世界以及关于劳拉替尼治疗顺序的研究。方法：年10月至年10月期间，研究纳入晚期难治性ALK或ROS1阳性NSCLC患者。主要终点为PFS。结果：研究共纳入例患者，中位年龄为59岁。在开始使用劳拉替尼时，例（74％）患者有中枢神经系统（CNS）疾病（ALK+、ROS1+分别占78％、63％），例（76％）患者PS0/1。分别有3％、17％、27％、53％的ALK阳性患者，30％、30％和16％、24％的ROS1阳性患者接受二线、三线、四线、五线及以上患者接受治疗。分别有（75％）、（93％）、（69％）和80（40％）的患者分别接受了既往化疗、克唑替尼、第二代TKI和脑放疗。劳拉替尼组ALK阳性患者的中位PFS和OS分别为11.8个月和未达到，ROS阳性患者的中位PFS和OS分别为7.6个月和20.9个月。ALK阳性患者的ORR和DCR分别为46.2％和86.2％，ROS1阳性患者的ORR和DCR分别47.1％和88.2％。CNSORR分别为41.7％和37.7％。中位随访时间为15.6个月，分别有71（50％）ALK阳性和35例（61％）ROS1阳性患者疾病进展，分别有24（34％）和8（23％）患者发生CNS进展。结论：结果进一步证实了劳拉替尼可作为晚期难治性ALK阳性或ROS1阳性NSCLC患者的主要治疗选择。参考文献：1.-poster-Updatedoverallsurvival(OS)andsafetydatafromtherandomized,phaseIIIALEXstudyofalectinib(ALC)versuscrizotinib(CRZ)inuntreatedadvancedALK+NSCLC.2.-poster-BrigatinibinJapaneseALKpositiveNSCLCpatientspreviouslytreatedwithALKtyrosinekinaseinhibitors:J-ALTA.3.-poster-AphaseI,dose-escalationandexpansionstudyofTQ-B,anovelALKTKI,inChineseALKorROS1positiveadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC).4.-poseter-AphaseIIstudyoflorlatinibinpatients(pts)withALK-positive(ALK+)lungcancerwithbrain-onlyprogression.5.-poster-LorlatinibforadvancedALKandROS1+non-smallcelllungcancer(NSCLC):EfficacyandtreatmentsequencesintheIFCT-LORLATUexpandedaccessprogram(EAP)cohort.带你看ASCO
扫描