目的：探讨非小细胞肺癌支气管袖状切除术后支气管切缘微小残留(MRD)的意义。
方法：我们回顾了-年间连续接受支气管袖状切除术的例患者。根据支气管切除切缘状态(R0：完全切除；R1：镜下残留肿瘤)分析了包括复发和长期生存在内的临床结果。
结果：40例患者(7.5%)确诊为MRD。随访52.4个月(0.1-.0个月),R1组和R0组的5年总生存率(61.8%:61.5%,P=0.)和5年无复发生存率(53.7%:59.0%,P=0.)无显著差异。多变量Cox回归分析显示,切缘状态(R1组)与总体生存率和无复发生存率显著降低无关。R1组3例(7.5%)局部复发,其中1例(2.5%)为吻合口复发。两组吻合口复发率(2.5%:2.6%,P=1.)、局部复发率(7.5%:12.7%,P=0.)和远处复发率(25.0%:23.2%,P=0.)无显著性差异。R1组的亚组分析显示，随着MRD的病理范围向粘膜外浸润性癌发展，复发率有明显增加的趋势(P趋向=0.)。
结论：根据我们的支气管袖状切除术经验,MRD的肿瘤学结果没有受到影响。此外,MRD的病理程度可能有助于复发预测和治疗计划。
关键词
肺癌，袖状肺叶切除术，镜下微小残留，生存
引言
在非小细胞肺癌(NSCLC)的根治性手术中,必须实现宏观和微观的完全切除(R0)。在中央型肿瘤的外科治疗中,建议采用支气管袖状切除术(BSR)以实现R0切除。
然而，即使在BSR手术后，仍可能在支气管切除切缘(BRM)发现镜下微小残留(MRD；R1)，从而导致复杂的情况。这种情况可能会引起严重的担忧，影响进一步切除的决定,尤其是如果患者的肺功能不佳或不能耐受肺切除术。即使患者可以耐受这样的手术,在这种情况下肺切除相关的风险是否合理仍然是有争议的。此外,还没有研究调查辅助治疗,如化疗和胸腔放疗是否降低BSR后MRD的复发。目前尚不清楚MRD的病理程度是否与BSR术后复发风险有关。
基于BSR后R1的罕见,收集具有足够队列规模的临床数据具有难度。尽管从少数几个关于BSR的现有报告中可以推断出有限的信息,但就我们所知,尚无研究集中于该患者亚群的预后上。我们假设BSR后R1患者的预后与R0患者相比没有显著降低；此外,MRD的病理程度与复发有关。我们回顾了长达20年的机构数据库,以调查BRM状态对长期临床结果的预后影响。
方法
研究设计和人群这项研究是对三级转诊中心肺癌数据库中前瞻性收集数据的回顾性分析。回顾了年1月至年12月在我们机构接受完整手术的NSCLC患者的临床记录。这项研究得到了三星医疗中心机构审查委员会(SMC-04--)的批准，并且由于该研究具有回顾性，因此无需患者同意。
在此期间，总共有名NSCLC患者接受了BSR治疗。我们排除了行颈袖肺切除术(n=24)，以提前消除肺切除术的预后影响。R2患者(n=2)和血管切缘R1患者(n=2)被排除在外，因为他们被认为具有不同的预后特征。最终的队列包括名符合条件的患者，根据BRM状态分为以下两组：R0组(BRM为R0)和R1组(BRM为R1)。患者纳入的流程图如图1所示，图表摘要(图4)总结了研究设计。
图1研究中患者纳入的流程图
图4图形摘要，总结了该研究的方法、结果和启示
比较两组的流行病学、病理学和预后特征，包括年龄、性别、合并症、组织学肿瘤类型、临床/病理肿瘤、淋巴结转移(TNM)分期、新辅助/辅助治疗以及手术结果。
术前检查、手术操作(视频1)和治疗方案
术前检查包括胸部X线片、支气管镜检查、胸部计算机断层扫描、肺活量测定、肺灌注扫描和全身检查远处转移(包括正电子发射断层扫描)。接受新辅助治疗的患者要接受纵隔镜或支气管内超声引导下经支气管针吸活检，以排除N3疾病，并更准确地评估N2疾病的程度。
我们之前已经描述过BSR手术操作的细节。在第4或第5肋间间隙进行标准的后外侧开胸手术后，仔细检查任何包膜外侵犯或肿瘤直接累及血管结构，对支气管和肺动脉进行环状剥离。只要冰冻切片分析的结果可能影响手术决策时，常规和术中冷冻切片分析可控制近端和远端切除切缘。如果术中证实MRD，则由操作者自行决定是否附加手术[如肺切除、扩大袖状切除(ESL)或不附加切除]。在怀疑肿瘤和/或转移性淋巴结浸润血管的情况下，我们要积极切除并重建血管(双袖手术)。纵隔淋巴结清扫包括右侧肿瘤的2R、4R，7，8，9，10R站淋巴结，左侧肿瘤则为4L，5，6，7，8，9，10L站淋巴结。经过多学科讨论后，对R1组和病理分期II期的患者可选加放疗和/或化疗。
定义和随访
年，IASLC分期委员会的综述文章建议对切除支气管的阳性边缘进行分类。为了更直观地理解和便于统计比较，我们将建议的分类修改为四级系统，如下所示(图3A)：(1)局限于粘膜上皮的重度异型增生/原位癌(CIS)，(2)到达基底膜的全层CIS，(3)无粘膜侵犯的支气管周围软组织中的癌，(4)浸润性粘膜外癌(通过粘膜癌的直接蔓延到支气管周围癌)。肺癌病理分期基于第七版美国癌症联合委员会分期手册。医院病例记录、由胸科医生/全科医生填写的问卷或死亡证明。主要结果是总体生存期(OS)，即手术日期和死亡日期/最后一次随访日期之间的时间间隔(对于接受审查的患者)。无复发生存期(RFS)定义为从手术日期到复发/死亡日期的时间间隔。局部复发被定义为手术范围内的复发，如吻合口复发、胸膜种植复发或区域和纵隔淋巴结复发。远处复发被定义为所有其他衰竭部位的复发，包括对侧肺或半胸外(例如胸外淋巴结和远处器官)。复发分为无复发、吻合口复发、局部复发和远处复发。
统计分析
分类变量的比较采用Pearsonχ2检验或Fisher精确检验。对于正态分布的连续变量，报告平均值±标准差值；使用两样本Student的t检验进行比较。而对于非正态分布的连续变量，报告中位数和四分位数范围值；这些变量使用Mann-Whitney的U检验进行比较。
采用Kaplan-Meier方法构建生存曲线，采用log-rank检验进行单变量比较。采用Cox比例风险模型对OS和RFS进行多变量分析。模型1针对单变量分析中p值小于0.2的变量或临床重要变量进行了调整。模型2进一步调整了辅助治疗以及BRM和辅助治疗的相互作用项，以研究辅助治疗的作用。在MRD的不同定义中检查边缘状态的意义如下：敏感性分析I，R0与R1浸润；敏感性分析II，R0与R1原位与R1浸润。在R1组的亚组分析中，采用线性关联检验分析各有序变量间复发率的变化趋势。
所有报道的P值都是双侧的，P值0.05被认为具有统计学意义。所有统计分析均使用SPSS版本25.0(美国伊利诺伊州芝加哥)进行。
结果
基线特征和临床病理资料
在研究的患者中，40名患者(R1组，7.5%)在BRM处确认MRD，而名患者(R0组，92.5%)获得完全切除。两组的基线特征在表1中进行了描述。R1组和R0组的中位年龄分别为64.0(44.0-76.0)岁和63.0(46.0-83.0)岁(P=0.)，中位肿瘤直径大小分别为3.0(1.0-7.5)cm和3.5(1.5-19.0)cm(P=0.)。两组术前肺功能检测结果相似。两组中最常见的组织学是鳞状细胞癌(R1组85%；R0组77%)。两组在合并症、手术操作、病理分期和解剖淋巴结数目方面无显著差异(表1)。
中位住院天数R1组为12.5(7.0-.0)天，R0组为14.0(5.0d-.0)天(P=0.)。两组间围手术期发病率和死亡率无显著差异。预期R1组将接受更多的辅助治疗（表2）。
表1临床病理特征
数值以n(%)或中位数(四分位数范围)表示。
PFT：肺功能检查；FEV1：1秒用力呼气量；DLCO：一氧化碳弥散量；CCRT：同步放化疗；COPD：慢性阻塞性肺疾病；CKD：慢性肾脏疾病；ypCR：病理完全缓解；LN：淋巴结。
*采用IASLC第7版TNM分类。
表2术后转归和辅助治疗概况
数值以n(%)或中位数(四分位数范围)表示。
BPF，支气管胸膜瘘；ARDS，急性呼吸窘迫综合征。
长期生存结局及BRM状态主要分析的意义(R0：R1)
中位随访时间R1组为44.9月(3.0-.6个月)，R0组为54.8月(0.1-.0个月)。R1组和R0组的5年OS率分别为61.8%和61.5%(log-rankP=0.；图2A)。两组5年RFS率相当(R1组53.7%，R0组59.0%；log-rankP=0.；图2B)。在多变量模型中，在模型1中BRM状态(R1组)与OS[校正危险比，1.04；95%可信区间，0.64-1.70；P=0.；表3A，图E3]和RFS降低无关（aHR，0.84；95％CI，0.47-1.49；P=0.；表3B）。在模型2中，BRM与辅助治疗之间的交互作用对OS(P-交互作用=0.)和RFS(P-交互作用=0.)的影响无统计学意义。
表3A支气管袖状切除术后总体生存的Cox比例风险模型
模型1：根据年龄、性别、肿瘤部位、术前肺功能检查(FEV1和DLCO)、合并症、病理分期进行调整。
模式2：进一步调整辅助治疗和切缘交互作用项：辅助治疗。(切缘：辅助治疗效果均不显著，经Wald检验交互作用P=0.)
HR，危险比；FEV1，1秒用力呼气量；DLCO，一氧化碳弥散量；HTN，高血压；DM，糖尿病；COPD，慢性阻塞性肺疾病；CKD，慢性肾脏疾病；CVA，脑血管意外；环磷酰胺，化疗；RTX，放射治疗。
表3B支气管袖状切除术后无复发生存的Cox比例风险模型
模型1：根据年龄、性别、肿瘤部位、术前肺功能检查(FEV1和DLCO)、合并症、病理分期进行调整。
模式2：进一步调整辅助治疗和切缘交互作用项：辅助治疗。(切缘：辅助治疗效果均不显著，经Wald检验交互作用P=0.)
HR，危险比；FEV1，1秒用力呼气量；DLCO，一氧化碳弥散量；HTN，高血压；DM，糖尿病；COPD，慢性阻塞性肺疾病；CKD，慢性肾脏疾病；CVA，脑血管意外；环磷酰胺，化疗；RTX，放射治疗。
图2(A)总体存活率(B)根据边缘状况的无复发存活率
图E3总体生存多变量模型2的森林图：主要分析
图E4总体生存多变量模型2的森林图：敏感性分析II
敏感性分析
在敏感性分析I[R0与R1浸润(n=28)]中，组间差异对于OS和RFS并不是单变量显著的(图E1)。多变量Cox模型也支持BRM状态对OS和RF的影响不显著(表E1)。
在敏感性分析II[R0与R1原位(n=12)与R1浸润(n=28)]中，我们在单变量分析中未发现三组之间的显著差异(图E2)。有趣的是，在多变量模型2中，R1浸润亚组似乎与OS降低(aHR，2.16；95%CI，0.76-6.16；P=0.)和RFS降低(aHR，1.71；95%CI，0.41-7.10；P=0.)，但差异无统计学意义。
图E1(A)总存活率(B)无复发存活率，敏感性分析I
图E2(A)总存活率(B)无复发存活率，敏感性分析II
复发模式
随访期间两组复发率无显著差异(R1组为32.5%，R0组为35.9%)。此外，我们没有发现局部复发率及其模式的差异(表4)。在R0组，局部复发63例(12.7%)，其中吻合口复发13例，纵隔淋巴结复发21例，同侧半胸复发29例。远处复发例(19.6%)，其中肺-肺转移38例，胸外淋巴结7例，其他远处转移70例。
表4复发模式
数值以n(%)或中位数(四分位数范围)表示。
LN，淋巴结。*多个远处器官包括肾上腺、心脏、肾脏、胰腺、小肠和皮肤。
R1组局部复发3例(7.5%)，其中吻合口复发1例，纵隔淋巴结复发1例，同侧半胸复发1例。远处复发10例(25.0%)，其中肺-肺转移7例，胸外淋巴结1例，其他远处转移2例。两组的远处复发模式无显著差异(P=0.，表4)。
R1组的亚组分析：MRD病理范围的影响
根据预先定义的亚组对R1组的病理程度进行分类(图3A)。轻度病变12例，包括亚组1(n=2)和亚组2(n=10)。浸润性病变范围在CIS以上的患者包括亚组3(n=8)和亚组4(n=20)。
根据MRD的病理程度进一步分析复发结果。异型增生/CIS的复发事件最少(分别为0/2和2/8)。相反，随着残留癌的位置从支气管内侧(亚组1)转移到支气管壁外侧(亚组4)，任何复发的次数都会增加(P趋向=0.)，亚组4的粗复发率为50%(10/20)(图3B)。随着肿瘤向粘膜外浸润性癌发展，远处复发率呈上升趋势(P趋向=0.)，而局部复发率在不同亚组间无显著差异(P趋向=0.；图E5)。
图3(A)确定BRM的镜下微小残留的程度(B)通过BRM的镜下微小残留的程度来确定粗复发率的趋势。BRM：支气管切缘
图E5(A)局部复发率(B)远处复发率的趋势(根据支气管切除切缘镜下微小残留的程度)
讨论
在非小细胞肺癌的治疗中，宏观和微观的根治性切除是外科治疗的最重要目标。然而，肺切除后为R1切除并不少见，据报道发病率为4%-5%(范围为1.2%-17%)。对于中心性肺癌常规肺叶切除术后的阳性切缘，BSR是一个良好的解决方案。自从年Allison提出BSR以来，BSR在整个胸外科学会中盛行，目前在解剖学上、功能上和技术上可行的避免全肺切除的推荐手术。然而，即使在BSR之后，也可以在BRM遇到MRD。在这种具有挑战性的情况下，可能会提出以下问题。BSR后，对所有行R1切除的患者行全肺切除术是否合理？考虑到肺切除的风险，是否可以进行辅助治疗而不是进一步切除？如果MRD的病理程度很小，仅仅密切随访是否足够？做出这一决定时应考虑到MRD的肿瘤风险(复发风险)和保留实质手术的益处之间难以捉摸的平衡。然而，没有证据表明应该使用哪些信息来做出决定。因此，BSR后R1的患病率、复发模式和远期结局可能对此类临床情况下的决策有价值。
肺切除术本身就是一种疾病，是肺癌手术后长期生存的独立预后因素。根据最近的研究，与BSR相比，肺切除术似乎与较差的长期预后有关。因此，当术中冰冻切片显示BSR后MRD时，很难证明常规行肺切除术是合理的。我们先前将ESL描述为在部分保留肺实质的同时进一步切除支气管的努力的一部分。然而，ESL在解剖学和技术上并不总是可行的，也可能无法保证R0。因此，考虑下一步可能是肺切除术，应该非常仔细地做出进一步切除的决定。
在这里，我们试图驳斥这样的偏见，即BSR后MRD患者的预后明显受损。多变量生存分析显示，调整协变量后，MRD的影响始终不显著。尽管如此，很难说与R0相比，BSR后R1会产生相似的肿瘤学预后，因为我们的队列研究数量很少，而且在一些预后因素上不匹配。相反，可以假设袖状肺叶切除术后的R1在肿瘤学预后上至少不比肺切除术差。来自代表性研究的一致数据表明，袖状肺叶切除术比肺切除术有更大的长期益处。根据我们之前的研究，肺切除术后5年OS为32.1%，远低于本研究中的R1组。诚然，肺切除队列的基线特征可能与我们研究队列的特征不能相提并论。然而，这种差异是不可忽视的，潜在的原因可能包括保留实质的手术的优势。
关于复发方式，我们发现局部复发不是BSR后R1组和R0组失败的主要机制。在组间比较(R0与R1)和亚组分析中，局部复发率没有显著差异。在最近发表的可手术肺癌根治性手术后(pT1-4N0-2期；I-IIIA期)的报告中，局部区域复发率从8%到25%。尽管很难与先前不同设计的研究进行直接比较，但应该注意的是，与标准肺叶切除术的历史队列相比，袖状肺叶切除术后的R1可能具有非劣等的局部区域衰竭风险。总体而言，可以合理地假设BSR后R1患者受益于保留实质的手术的预后优势以及可耐受的局部复发风险。
在R1病理范围的亚组分析中，浸润性粘膜外癌的复发率显著增加。与先前的研究结果一致，根据MRD的病理程度观察到预后的异质性。以往的报道认为，即使是CIS也应根据不同的预后分组进行细分。在我们的研究中，由于建议在BRM定义MRD，并且难以将重度异型增生与CIS区别开，因此将亚组1包括在内。我们发现亚组1和亚组2总体上对复发和长期生存的影响似乎可以忽略不计。相反，亚组4中有相当大比例的患者复发。值得注意的是，敏感性分析Ⅱ中的多变量Cox模型也得到了类似的结果。虽然没有统计学意义，但R1浸润似乎与BSR后OS和RFS降低有关。因此，我们的结果可能表明MRD的病理范围在识别高复发风险患者中的作用。
为了同时分析辅助治疗的效果和病理范围，必须对R1组进行多变量分析；然而，R1组的规模太小，无法产生有效的模型。相反，我们开发了整个队列的多变量模型来解决这个问题，其中包括BRM和辅助治疗的相互作用。在整个分析过程中，该相互作用没有统计学意义，也不能证明辅助治疗对R1有显著的生存益处。
基于上述数据，谨慎建议在下列高度选择的人群中使用R1结束手术是一个可行的选择：(1)危及人群：不管R1的病理程度如何，进行肺切除的高危人群(保留实质的获益预计会很高)；(2)目标人群：对于MRD负担最小(包括CIS或更轻微病变)的全肺切除的中低风险组(预计R1的肿瘤风险很低)。
这项研究有几个局限性。首先，我们的数据得出的结论既不是决定性的，也不是显著性的，因为浸润性R1患者的数量非常少。具体而言，生存估计和危险比的宽置信区间强烈暗示了II型错误的潜在影响，这排除了我们数据的合理推论。其次，我们对R1组进行了合并分析，其中包括临床异质性患者的疾病负担和残留癌的病理范围。虽然使用多变量模型可以部分克服临床异质性，但仍需要进行大规模的倾向匹配研究或前瞻性设计。第三，由于先前有报道称肺切除术后CIS的预后影响为良性，许多外科医生/机构可能已经将同样的原则应用于BSR。然而，目前还没有关于适用性的验证，我们的真实数据可能有助于建立可靠的证据。最后根据永久性病理报告结果分析病变程度。为了在手术决策中使用这些信息，应在术中获得MRD的病理范围。然而，在实际应用中，通过冰冻切片来确定确切的微观范围通常是有限的。冻结报告和永久报告的结果可能存在差异。需要进一步的努力，包括与病理学家的密切合作，以实现对显微范围的实时评估，以帮助手术决策。
结论
BSR后的R1通常显示出远期结局，就肿瘤学预后而言并未显著受到损害。目前尚不清楚辅助治疗对BSR后的R1是否有益。浸润性粘膜外癌的复发风险较高，应慎重处理。综上所述，对年龄、表现状态、合并症、肺功能、替代外科手术(如ESL)的可行性以及MRD的病理程度(如果可用)进行多因素评估，以做出谨慎的个人决定。
参考文献
1.HowingtonJA,BlumMG,ChangAC,BalekianAA,MurthySC.TreatmentofStageIandIINon-smallCellLungCancer:DiagnosisandManagementofLungCancer,3rded:AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.Chest.;(5):eS-eS.doi:10./CHEST.12-
2.PagèsPB,MordantP,RenaudS,etal.Sleevelobectomymayprovidebetterout