*仅供医学专业人士阅读参考
小细胞肺癌（SCLC）是一种与吸烟密切相关的侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，约占所有肺癌的15%。不少患者在确诊时已处于广泛期，而通常广泛期SCLC患者预后极差，中位总生存期（OS）仅8-10个月。依托泊苷联合铂类的化疗方案虽能有效抑制肿瘤生长，但最终无法改善患者OS。随着免疫时代的到来，SCLC的治疗似乎迎来了生存期曙光，但从临床结果来看，以PD-1、PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂对SCLC治疗结果不尽相同。本次我们特邀上海交通大医院的高蓓莉教授为我们讲解SCLC免疫治疗的阿喀琉斯之踵。
纳武利尤单抗（Nivolumab）
——“心之所向，身未能至”
作为一名“征战沙场”的老将，在年8月根据CheckMate-研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）曾将SCLC领域中冰封30余年的突破性认证颁给了纳武利尤单抗，批准其用于治疗接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的SCLC患者。但仅时隔三月，年11月，其另一个著名研究CheckMate-意外爆冷。该研究初期目的本是作为CheckMate-的补充，冀希望于双免疫疗法（即纳武利尤单抗与Ipilimumab）对SCLC的治疗能再下一城。但经过9个月的患者随访，与安慰剂相比，联合免疫治疗组的OS没有显著延长；安慰剂组患者的OS为9.6个月，而联合治疗组仅为9.2个月（HR=0.92；95%CI0.75-1.12；P=0.）。在公布此项研究后，外界对其原因也有诸多猜测，其中不乏有双免疫治疗中不良反应发生率较高导致停药的因素[治疗组vs.对照组所有级别（3-4级）不良反应发生率：86％（52％）vs.50％（8％）]，也有药物本身作用靶点的不同。而就在此时，作为向二线进*的CheckMate-研究又传来“噩耗”。这两项研究的结果似乎彻底打乱了BMS公司在SCLC之中的布局。在CheckMate-中，研究人员希望纳武利尤单抗能够治疗一线含铂化疗后复发或疾病进展的局限期或广泛期SCLC患者。然而从OS来看，治疗组对比安慰剂组（7.5个月vs.8.4个月；HR=0.86；95%CI0.72-1.04）未能达到预先设置的HR值0.71。虽然在中国亚组患者，中位OS有明显延长（11.5个月vs.7.0个月），且HR=0.70（0.42-1.17），但奈何胳膊拗不过大腿，在整体结果上CheckMate-无论是无进展生存期（PFS）还是OS均未达到预期。在事后的回顾分析中，不少研究人员认为其中拓扑替康的剂量以及纳武利尤单抗的有效性或为关键因素。可以说经此两役，纳武利尤单抗似乎在SCLC领域已退无可退，最终在年12月31日，BMS公司不得不收回了其在美国关于SCLC适应证的市场。帕博利珠单抗
——“结果未阳，仍在此疆彼界”
作为PD-1的另一巨头，帕博利珠单抗在过去数项研究结果加持下，一路“斩获”多个适应证。年5月15日，帕博利珠单抗便开展了KEYNOTE-研究，旨在“超越”SCLC一线标准方案。为此，这一研究特意设置了PFS和OS两大金指标。但设立双终点必定要稀释α值，而α值越小，就意味着研究组与对照组有显著性差异的难度越大，无论是PFS还是OS。但研究人员却事先预设了较高的PFS单侧P值0.，以及OS单侧P值0.。KEYNOTE-研究设计
KEYNOTE-事件预设分析
在第二次中期分析（IA2）时，治疗组vs.对照组中位PFS为4.5个月和4.3个月；治疗组能显著延长患者PFS（HR=0.75；95%CI0.61-0.91；P=0.）。但在中期OS分析上，治疗组vs.对照组OS分别为10.8个月和9.7个月。虽然有获益趋势，但在ITT人群中却未达到显著性差异的边界（HR=0.80；95%CI0.64-0.98；P=0.）。这意味着帕博利珠单抗虽能在一定程度帮助患者改善其生存质量，但在远期获益方面并没有改善。KEYNOTE-研究结果在这一研究的事后分析中，许多研究人员认为除两次中期分析导致α值过小以外，更主要的是研究者对帕博利珠单抗治疗SCLC的有效性过于乐观。参照另一项帕博利珠单抗在广泛期SCLC一线治疗的II期研究（REACTION研究，年发表）初步提示OS的风险比为0.73（0.54-1.0），对比KEYNOTE-的终期分析所预设OS事件数倒推的HR值0.，就不难发现本次研究人员采用了更冒进也更乐观的预设终点，却弄巧成地在二次中期分析中发生更多非预期的死亡事件数，最终抱憾阴性结果。KEYNOE-事件数
PD-L1
——“似而不同”
从PD-1单抗在SCLC领域中的系列研究“铩羽而归”不难看出，既往在不少肿瘤中我们认为PD-1单抗与PD-L1单抗均可发挥类似的抗肿瘤效果的结论有失偏颇。而最近一篇来自《科学》（Science）杂志子刊的文献也揭示了PD-L1单抗的新抗肿瘤机制。这篇文献