ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂已历经7年荏苒，以丰富的循证医学证据成为间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性和C-ROS癌基因1（ROS1）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的基石。本医院史美祺教授、医院邬麟教授、首都医科医院张树才教授（按姓名首字母排序）接受采访，与我们共同分享ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂的研究进展和肺癌慢病管理的未来前景。
专家简介（按姓名首字母排序）
史美祺教授
主任医师，硕士生导师
医院/江苏省肿瘤防治研究所
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员
江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员
东西部肺癌协作组织(E-WESTLC)科学委员
国际肺癌协会会员，ASCO会员
邬麟教授
主任医师，博士生导师
医院(中南大学湘医院)胸部内二科主任
中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)常务理事
CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会委员、肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会常委
CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、非小细胞肺癌专家委员会委员
中国医促会肿瘤姑息治疗与人文医学专委会常委
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委
张树才教授
主任医师，博士生导师
首都医科医院肿瘤科主任
中华医学会肿瘤学分会委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会副主任委员
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心专家委员会副主任委员
北京抗癌协会副理事长
北京抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
医院学会肿瘤学专业委员会副主任委员
首都医科大学肿瘤学系肺癌学组组长
中国医促会胸部肿瘤分会常务委员
中国医促会肺癌预防与控制分会常务委员
中国控制吸烟协会控制吸烟与肺癌防治专业委员会常务委员
世界疼痛医师协会中国分会癌痛专业委员会副主任委员
首都医科大学肺癌诊疗中心副主任
史美祺教授：ALK酪氨酸激酶抑制剂为ALK阳性晚期NSCLC患者带来显著获益
在ALK融合基因阳性晚期NSCLC的治疗上，ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALKTKI）的获批开启了ALK阳性晚期NSCLC的靶向治疗新时代。此类ALK阳性患者在晚期NSCLC中的占比大约是6.6～7%左右[1-3]，虽然看起来所占比例不高，但由于我国人口基数较大，且肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，因此我国ALK阳性的NSCLC病例数远超其他国家。
在ALKTKI上市之前，ALK阳性晚期NSCLC整体治疗效果不理想，采用传统疗法的中位PFS仅6～8个月，患者整体预后较差。自ALKTKI年在我国上市以来，经过长达7年的临床观察，为临床医师提供了非常丰富的循证依据，为ALK阳性晚期NSCLC患者带来了生存时间上的显著改善。
ALK驱动基因突变由于发生率较低，且能够被ALK抑制剂有效抑制，因此被称为“钻石突变”。此类患者应用ALK抑制剂（序贯使用一代、二代、三代ALK抑制剂或联合其他治疗手段）后，可以显著延长患者的生存时间。因此，ALKTKI的诞生在肺癌的精准治疗中是一个里程碑意义的事件，为ALK阳性的晚期NSCLC患者带来了疗效上突飞猛进的提高。
邬麟教授：ALKTKI历经循证考验，总生存（OS）可超7年
ALKTKI的优势是基于PROFILE系列研究的结果，从一开始的PROFILE研究，到后来的PROFILE和研究，都证明了经典ALKTKI在ALK阳性的晚期NSCLC患者中，能够带来比传统化疗更长的PFS和更好的疗效，由此奠定了经典ALKTKI在晚期ALK阳性NSCLC患者中的一线治疗地位。
来自真实世界研究的数据显示，患者一线应用经典ALKTKI，后续二线序贯第二代ALK抑制剂治疗，其中位总生存时间（OS）能够超过7年，远远优于传统治疗。一项来自法国的真实世界研究（IFCT-CLINALK研究）显示，ALK阳性都晚期NSCLC患者，一线接受经典ALKTKI治疗、二线序贯第二代ALK抑制剂治疗后，患者的OS达到了89.6个月[4]。一项来自日本的真实世界研究（WJOGL研究）数据显示，一线经典ALKTKI治疗失败后，二线序贯阿来替尼治疗，患者的中位OS能够达到88.44个月[5]。一项来自美国UCCC的回顾性研究显示，一线经典ALKTKI序贯第二代ALK抑制剂的中位OS?达86个月[6]。
随着ALKTKI在临床上的广泛应用，其强力且持久的疗效使越来越多的患者从治疗中获益。尽管不断地有新型ALK抑制剂被研发出来，但是经典ALKTKI作为ALK阳性的晚期NSCLC治疗的基石，经过长达7年的循证考验，证实其在合理的序贯治疗下能够使患者获益更大，从而使得晚期NSCLC转变成慢性病成为可能。
张树才教授：ALKTKI用于ROS1基因突变亦有成效
在最初进行ALKTKI研发试验的时候，研究者们发现经典ALKTKI不仅对ALK阳性患者具有非常好的肿瘤抑制作用，对于ROS1基因突变的患者也有很好的抑制效果。因此在最初的PROFILE研究设计的时候，纳入了一部分ROS1阳性的晚期NSCLC患者，经过长期临床观察，结果显示PFS可以长达19个月，甚至优于ALK阳性患者的疗效，说明经典ALKTKI对于ROS1阳性患者的肿瘤抑制效果和强度或许更加明显。
目前科学研究中仍以PFS作为一线治疗的疗效衡量标准，但已有越来越多的研究者提倡改用一线治疗周期来评估药物的治疗效果。因此，如果以最大用药时间来衡量ALKTKI在的ROS1阳性患者中的治疗效果，或许最终结果会远远大于19个月。
目前临床上具有明确ROS1抑制作用的ALK抑制剂仍有欠缺，因此对于ROS1阳性的晚期NSCLC患者，我们要进行合理的治疗决策，采取整体性的治疗策略，使得患者的整体治疗效果得到提升，并获得更持久的预后生存。此外，对于已有确切循证依据的ALKTKI，我们更要合理地进行应用，或能使其在一线治疗的稳定期更长久。
张树才教授：合理进行全病程管理，肺癌转慢病或可实现
在晚期NSCLC靶向治疗的时代，ALKTKI的问世为ALK和ROS1阳性患者带来了疗效上翻天覆地得改善，同时显著延长了患者得预后生存，成为晚期非小细胞肺癌转为慢性病的关键一环，给整个肺癌治疗领域带来了治疗格局上的变化，使得晚期NSCLC转化为慢性病成为可能。
目前我国对于ALK阳性或ROS1阳性的晚期NSCLC患者，一线首选用药都是经典ALKTKI，这是基于前期的众多临床RCT研究和后期不断丰富的真实世界研究。但我们必须要特别重视的是，无论是获得长达7年以上生存的ALK阳性患者，还是能够有效抑制肿瘤生长的ROS1阳性患者，其优异得疗效都不仅仅是基于单药的应用，而是基于综合治疗体系的建立。因此，对于晚期NSCLC患者，我们不仅要进行针对性的驱动基因突变检测，更要在ALK突变或ROS1突变特征的基础上，合理规划并安排ALK抑制剂的整体治疗原则，使得患者能在全病程管理下获得更好的、更出色的治疗效果。
参考文献
[1]郑荣寿等.中华肿瘤杂志,,41(1):19-28
[2]YangL,etal.ChinJCancerRes.Oct;28(5):-.
[3]中华医学会呼吸病学分会肺癌学组中国肺癌防治联盟.中华结核和呼吸杂志.;37(3):-.
[4]DuruisseauxM，BesseB，CadranelJ，etal.Overallsurvivalwithcrizotinibandnext-generationALKinhibitorsinALK-positivenon-small-celllungcancer(IFCT-CLINALK):aFrenchnationwidecohortretrospectivestudy[J].Oncotarget,,8(13):-.
[5]WatanabeS,YamanakaT,ItoK,etal.Thesequentialtherapyofcrizotinibfollowedbyalectinib:RealworlddataofpatientswithNSCLCharboringALK-rearrangement(WJOGL)[EB/OL].WCLC,abstractOA02.06.
[6]PachecoJM,GaoD,SmithD,etal.NaturalHistoryandFactorsAssociatedwithOverallSurvivalinStageⅣALK-RearrangedNon-SmallCellLungCancer[J].JThoracOncol,,14(4):-.
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