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对于II-IIIA期完全切除后的非鳞非小细胞肺癌，辅助治疗如何选择？是用培美曲塞+顺铂，还是长春瑞滨+顺铂？一项经典的Ⅲ期试验——JIPANG研究，对此进行了回答。
研究背景
长春瑞滨+顺铂1-2：既往一项纳入名患者的大型META分析提示（LACE研究），含铂辅助化疗相比无辅助化疗，有显著的生存获益，HR=0.89（95%CI0.82-0.96），5年生存率绝对值可提高5.4%。但分期不同，获益也不同，病理IA期、IB期、II期和III期的OSHR分别是1.40、0.93、0.83和0.83。同时在LACE研究的亚组分析中我们还发现只有长春瑞滨联合顺铂的方案是有显著生存获益的（P＜0.），该方案也成为完全切除NSCLC患者术后的标准辅助化疗方案。培美曲塞+顺铂3-4：是晚期非鳞非小细胞肺癌的一线标准治疗方案，在一项III期非劣效性随机对照临床研究中发现，培美曲塞联合顺铂和吉西他滨联合顺铂有相似的OS获益（HR=0.94，95%CI0.84-1.05），亚组分析提示：腺癌患者使用培美曲塞联合顺铂相比吉西他滨联合顺铂有更好的生存获益，中位OS分别是12.6个月和10.9个月（P=0.03）。在另外一项对比培美曲塞和多西他赛二线治疗晚期非小细胞肺癌的研究中，在亚组分析中也发现培美曲塞在腺癌中有生存获益。以上这些研究告诉我们，培美曲塞在晚期非鳞非小细胞肺癌中可以扮演非常重要的角色。基于以上背景，开展了全球第一项评估培美曲塞联合顺铂对比长春瑞滨联合顺铂辅助治疗II-IIIA期非鳞非小细胞肺癌的III期临床研究（JIPANG研究5）。研究设计
这是一项III期随机对照、开放标签的临床研究，共纳入来自50个日本机构的例病理II-IIIA期（第7版TNM分期）肺叶或全肺切除术后的非鳞非小细胞肺癌肺癌患者，术后3-8周内1：1随机接受长春瑞滨联合顺铂（25mg/m2，D1和8；80mg/m2，D1；Q3W，4个周期，n=）或培美曲塞联合顺铂（mg/m2，D1；75mg/m2，D1；Q3W，4个周期，n=）辅助治疗，并按照性别、年龄、病理分期、EGFR突变状态和机构分层，主要研究终点是mITT人群的RFS。mITT人群的定义：接受随机后，但不符合标准的患者，在长春瑞滨联合顺铂的例患者中，有6例患者被排除未接受任何治疗，在培美曲塞联合顺铂组的例患者中，有10例患者被排除未接受任何治疗，排除的理由包括拒绝治疗，接受治疗前已发现复发，不良事件等。研究结果
入组时间是年3月14日至年8月19日，共纳入例患者（ITT人群），接受研究治疗的患者共例（mITT人群），患者的基线特征在两组间均衡，其中52%（/）的患者为病理IIIA期，96%（/）的患者为腺癌，24%（/）的患者为EGFR敏感突变阳性（19del或LR），2%（12/）的患者接受了全肺切除术。图1：受试者基线特征1、培美曲塞+顺铂组完成4个周期辅助化疗的患者更多在长春瑞滨联合顺铂组和培美曲塞联合顺铂组中，完成全部4个周期辅助化疗的患者分别是87.9%（例）和72.7%（例），P＜0.，有显著的统计学差异，中位随访时间为45.2个月（34.7-57.1），在培美曲塞联合顺铂组中共观察到个复发或死亡事件，成熟度53%，在长春瑞滨联合顺铂组中共观察到个复发或死亡事件，成熟度51%。2、未达到主要研究终点，RFS无显著差异在mITT人群中，长春瑞滨联合顺铂组和培美曲塞联合顺铂组的中位RFS分别是37.3个月和38.9个月，HR=0.98（95%CI0.81-1.20），P=0.，差异无统计学意义；2年的RFS率分别是60.7%和58.3%；3年的RFS率是50.2%和51.1%；研究分析时的死亡患者数分别是75例和71例，中位OS分别是NR和NR，HR=0.98（95%CI0.71-1.35），P=0.；3年OS率分别是83.5%和87.2%。图2：两组RFS及OS3、亚组分析提示：EGFR突变野生型患者，使用培美曲塞联合顺铂方案更优在EGFR突变野生型的非鳞非小细胞肺癌患者中，mITT人群的RFS，培美曲塞联合顺铂组相比长春瑞滨联合顺铂组有更好的获益趋势，中位RFS分别是65.2个月和39.9个月，HR=0.87（95%CI0.69-1.09）；在EGFR突变阳性的非鳞非小细胞肺癌患者中的结果正好相反，长春瑞滨联合顺铂组相比培美曲塞联合顺铂组有更好的获益趋势，中位RFS分别是30.4个月和24.1个月，HR=1.38（95%CI0.95-1.99）。图3：根据EGFR突变进行亚组分析4、亚组分析提示：EGFR突变状态不同，不同方案的RFS获益不同在所有亚组中，只有根据EGFR突变状态进行分层的分析，其交互效应有显著的统计学差异（P=0.）。图4：不同因素对治疗效果的影响5、培美曲塞联合顺铂的安全性更佳，骨髓抑制发生率相对较低例长春瑞滨联合顺铂组的患者和例培美曲塞联合顺铂组的患者至少接受了1个周期的研究药物治疗（共例），长春瑞滨联合顺铂组：任何级别的AE和3-5级的AE分别是%和89.45；培美曲塞联合顺铂组：任何级别的AE和3-5级的AE分别是99.7%和47.4%。其中，3-4级发热性中心粒细胞降低（FN）、白细胞计数降低、中性粒细胞降低、贫血的发生率有显著的统计学差异，培美曲塞联合顺铂组更少。图5：药物不良反应统计
研究讨论
1.虽然疗效没有显著差异，但培美曲塞联合顺铂安全性和耐受性可能更佳JIPANG研究以及之前的ECOG研究，都无法清楚的告诉我们最佳的辅助化疗方案是什么。但有2个相关的II期随机对照研究提示我们，培美曲塞联合顺铂的可及性更高（95.5%），而长春瑞滨联合顺铂的可及性仅75.4%，差异有统计学意义（P=0.）。在JIPANG研究中。我们发现培美曲塞联合顺铂的安全性更好，完成全部4个周期的患者比例也更多。2.明确EGFR突变状态非常重要，可能影响辅助靶向和辅助化疗方案的选择ADAURA研究提示我们，在EGFR突变阳性的患者中，使用奥希替尼辅助治疗可显著延长患者的DFS；JIPANG研究提示我们，EGFR突变阳性的患者，使用培美曲塞联合顺铂的方案可能得不偿失，这可能与EGFR突变阳性细胞对氟尿嘧啶的敏感性较低有关。因此，患者术后明确EGFR突变状态是非常重要的。研究结论
JIPANG研究没有达到主要研究终点，长春瑞滨联合顺铂和培美曲塞联合顺铂辅助治疗的RFS没有显著差异，但培美曲塞联合顺铂方案的安全性和耐受性更佳。不过本研究依旧没有告诉我们最佳的术后辅助化疗方案是什么。参考文献：
[1]PignonJP,TribodetH,ScagliottiGV,etal:Lungadjuvantcisplatinevaluation:ApooledanalysisbytheLACECollaborativeGroup.JClinOncol26:-；[2]DouillardJY,TribodetH,AubertD,etal:Adjuvantcisplatinandvinorelbinefor