成医院孔令秋医生是个有趣的人，喜欢琢磨临床上那些具体而微的问题、似是而非的观点。《一“孔”之见》是“心在线”与孔医生合作的脱口秀专栏，我们将与您相约隔周周三。欢迎把您的“听后感”留言给我们，帮助我们把这档节目做到临床医生的心坎儿里。
在本期内容中，“孔较瘦”通过一例复杂的异位促肾上腺皮质激素（ACTH）综合征患者的诊断过程，详细分析该病的鉴别诊断及治疗要点。干货满满，赶快收藏吧~
在继发性高血压人群中，库欣综合征是一种相对常见的内分泌源性病因。但根据促肾上腺皮质激素（ACTH）是否增多，又可以分为很多亚型，其中，异位ACTH综合征是库欣综合征的一种特殊类型，是由于垂体以外的肿瘤组织分泌过量ACTH，刺激肾上腺皮质增生，产生过量皮质类固醇引起的临床综合征。而异位ACTH综合征也可以细分为很多亚型，因此熟练掌握这种疾病的临床特点和诊断思路，对于明确疾病病因大有帮助。
临床资料
患者男性，68岁，因“发现血压升高3个月，全身乏力2周”于年9月6日以“高血压”入住我院心血管内科治疗。入院前，患者偶测血压发现升高，最高/96mmHg左右，医院就诊给予硝苯地平缓释片10mgtid口服控制血压，控制情况不详。
入院前2周患者无明显诱因开始出现全身乏力，同时伴左上腹隐痛，医院查血示：Na+：mmol/L、K+：3.44mmol/L；予泮托拉唑注射液等对症治疗后，效果不佳，遂转入我院进一步明确诊断及治疗。
入院后患者仍有左上腹疼痛，双下肢乏力，偶有反酸，纳差，睡眠及大小便正常，自患病一个月以来体重减轻3.5公斤。既往吸烟30余年，50支/天；饮酒30余年，每天g，否认“高血压、糖尿病”等慢性疾病及家族遗传病病史。
入院查体示神志清、精神差，慢性病容，面无浮肿及痤疮，全身皮肤粘膜无*染、紫纹及色素沉着，体毛稀疏，全身浅表淋巴结未扪及肿大。肺叩诊呈清音，双肺上下界无异常，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心界不大，心率约57次/分，律不齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，无明显向心性肥胖，未扪及异常包块。
辅助检查示血常规、大小便常规、凝血全套、输血全套、甲状腺功能、自身免疫抗体谱未见明显异常。其他检查结果如下表所示。
RAAS激素：立位醛固酮.02（70~）pg/ml，卧位醛固酮.96（30~）pg/ml，血管紧张素Ⅱ.5（50~）pg/ml，血浆肾素活性测定：1.16（0.15~2.33）ng/ml/hr，血管紧张素Ⅰ（放免法，37℃）3.02ng/ml，血管紧张素Ⅰ（放免法，4℃）1.86ng/ml。尿白蛋白/肌酐比值0.12（0.10~0.20）；24小时血、尿同步电解质示：血清Na+：.7（~）mmol/L、K+：2.74（3.5~5.5）mmol/L，尿Na+：.3（~）mmol/24h、K+：.4（36~90）mmol/24h。血、尿儿茶酚胺水平测值正常。
癌胚抗原：37.35（0~5.2）ng/ml，铁蛋白（24~）ng/ml，神经元特异性烯醇化酶：23.78（0~16.3）ng/ml，余肿瘤标志物未见异常。
胃镜示慢性非萎缩性胃炎，反流性食管炎，十二指肠多发息肉（病理检查示十二指肠球部粘膜轻度慢性炎症炎性息肉形成）；肠镜示直乙肠交界处息肉（病理检查示直乙交界处管状腺瘤，局灶腺上皮中度非典型增生）。全腹增强CT示肝内数个小囊肿、左侧肾上腺分叉处结节、双肾小囊肿、扫及右肺下叶结节影（图1）。腹部超声示肝囊肿；前列腺增大伴钙化；双肾动脉阻力指数增高。
图1.腹部增强CT检查结果：左侧肾上腺分叉处结节影，动脉期未见增强（箭头）。
超声心动图示心脏大小未见明显异常，左心室厚度正常值高限，左室收缩舒张功能正常。动态血压检查示平均血压/96mmHg（24h），其中白天平均/mmHg，夜间平均/93mmHg；血压负荷值：白天收缩压（＞mmHg）90%，舒张压（＞85mmHg）85%；夜间收缩压（＞mmHg）30%，舒张压（＞70mmHg）%；清晨血压/96mmHg。
治疗上予以缬沙坦氨氯地平片控制血压，氯化钾、氯化钠纠正电解质紊乱、肠外营养等对症治疗。入院后1周再次复查电解质提示Na+：mmol/L、K+：2.74mmol/L、CI-：81.7mmol/L、Ca2+：1.95mmol/L。
为继续排查继发性高血压，行皮质醇检查示清晨8点.3（6.0~80）pg/ml，下午4点72（3.0~40）pg/ml，凌晨24点为53.2（＜20）pg/ml；ACTH示清晨8点.8（2.2~17.6）pg/ml，下午4点为50.29（1.1~8.8）pg/ml。地塞米松（0.5mg，每6h口服一次）抑制试验患者皮质醇分泌未果。后行垂体MRI检查示垂体未见明显异常，垂体性腺轴激素检查亦未见异常，故考虑患者可能存在异位ACTH综合征可能。
再次复习患者腹部CT检查提示CT曾扫及右肺下叶结节影，结合其肿瘤标志物明显升高，高度提示患者存在肺部肿瘤可能。遂安排行胸部增强CT检查，结果示：右肺下可见结节影，大小约0.9cm，纵膈淋巴广泛肿大（图2）；全身PET-CT检查示右肺下叶后基底段可见小片状磨玻璃影，FDG代谢异常活跃，考虑肺部恶性肿瘤（神经内分泌肿瘤可能性大）；右中间段支气管周围、纵膈内、右颈根部可见多个淋巴结肿大，FDG代谢异常活跃，系肿瘤淋巴结转移所致；第9胸椎椎体FDG代谢异常活跃，考虑系肿瘤淋巴结转移所致；双侧肾上腺区域未见FDG代谢异常，未见转移征象（图3）。
图2.患者胸部增强CT检查结果：图A示纵隔淋巴结明显肿大、融合（箭头）；图B示右下肺结节影，动脉期不均匀强化（箭头）。
图3.患者全身PET-CT检查结果：图A示纵隔淋巴结明显肿大、融合（箭头）；图B示纵隔、胸椎广泛转移，FDG代谢活跃，肾上腺区域未见转移征象。
CT引导下行肺部肿块穿刺病检及免疫组化提示“小细胞癌”，结合免疫组化染色，确诊该患者为异位ACTH综合征。该患者明确诊断时已出现肿瘤多处转移，故未安排行肿瘤及增生的肾上腺切除术，且患者及家属放弃放疗、化疗。患者明确诊断后回医院继续行降压、纠正电解质紊乱及营养支持治疗，并在出院后1月死亡。
病史特点
①老年男性，起病隐匿，病程短，病情重；②临床以高血压合并纳差为主要表现；③肠外营养支持下，多次查血清电解质均提示患者存在低钾血症、低钠血症、低氯血症；④醛固酮及肾素活性检查未见明显异常，但CT提示左侧肾上腺存在结节；⑤动态血压提示患者存在高血压且控制不理想，但超声心动图检查未见明显左心室肥厚等高血压损害征象，提示患者高血压病程不长。以高血压合并低钾血症为切入点考虑鉴别诊断，则应注意排除原醛症、Liddle综合征、失盐性肾病、肾素瘤等。
鉴别诊断
根据患者病史特点及入院后实验室检查，对照高血压合并低钾血症的常见疾病种类，可初步作出以下排除性诊断：
①患者醛固酮水平、醛固酮/肾素活性比值正常，故可初步排除原发性醛固酮增多症诊断；
②患者无发作性血压升高，无心悸、大汗等临床症状，且血、尿儿茶酚胺水平测值正常，故嗜铬细胞瘤可能性亦较小；
③患者肾功能正常，无醛固酮及肾素活性升高，故不考虑失盐性肾病；
④Bartter综合征是一种以低血钾性碱中*，血肾素、醛固酮增高，但血压正常、肾小球旁器增生和肥大为特征的离子通道病，早期表现为多尿、烦渴、便秘、厌食和呕吐，多见于5岁以下小儿，该患者有高血压、肾素及醛固酮不高，故排除Bartter综合征。
⑤肾小管酸中*的患者多伴有低钾血症+高氯血症+尿液酸化功能障碍，该患者血偏碱（pH7.56）、尿酸化功能正常，与之不符，故排除；
⑥Liddle综合征患者以高血压、低钾血症、高钠血症及烦渴多尿为主要表现，该患者以血钠水平下降为表现，且家族中无罹患Liddle综合征者，故可排除。
⑦患者实验室检查提示肾素水平不高，故排除肾素瘤。
诊疗思路
典型库欣综合征的患者应表现为满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮下紫纹等特异性改变。本例患者无类似临床经过，且以纳差和体重减轻为突出特点。
为排除不典型库欣综合征所致继发性高血压可能，遂安排血清皮质醇及ACTH检查，结果示皮质醇及ACTH水平升高，地塞米松抑制试验显示其皮质醇分泌未被抑制。后行垂体MRI检查示垂体未见明显异常，垂体性腺轴激素检查亦未见异常，故考虑患者可能存在异位ACTH综合征可能。
而胸部增强CT、全身PET-CT及肿瘤穿刺活检为确诊提供了直接依据。患者除低钾血症外，尚存在明显低钠、低氯血症，但结合患者24h血尿同步电解质检查，未见尿钠排出增加，故同时合并有抗利尿激素分泌不当综合征的可能较小。临床推测其低钠、低氯血症可能与纳差及肿瘤消耗有关。
异位ACTH综合征是库欣综合征的一种特殊类型，是由于垂体以外的肿瘤组织分泌过量ACTH，刺激肾上腺皮质增生，产生过量皮质类固醇引起的临床综合征，约占库欣综合征总数的5％～10％。异位ACTH综合征所致高血压与库欣综合征相一致，即体内肾上腺皮质激素水平升高所致钠、水潴留。
本例患者临床经过属内科疾病终末期表现，内环境紊乱更为突出，但从“一元论”及临床诊疗逻辑而言，其临床表现符合异位ACTH综合征，但未能完全排除合并有原发性高血压可能。异位ACTH综合征治疗关键在于明确异位肿瘤来源，并针对原发灶进行治疗。
疾病分型
国外文献报道最多见病因为肺部或支气管肿瘤，约占50％。国内报道的异位ACTH综合征则由小细胞肺癌、支气管类癌等所致者较多。临床上一般将异位ACTH综合征分为两种类型：
1型主要为小细胞肺癌患者，多见于男性。由于病程短、病情重、消耗严重，不出现向心性肥胖、紫纹等库欣综合征症状，而主要表现为高血压、水肿，严重低血钾伴肌无力，糖尿病伴烦渴、多饮、多尿、体重减轻。本例患者即属于该分型，且其肿瘤所致消耗，加重了电解质紊乱，使得临床状况头绪繁多，为早期确诊带来了一定困难。
2型异位ACTH综合征主要见于肺、胰、肠类癌等，其特点为病程长，病情较轻，且类癌体积常较小。因而临床上可表现为较典型的库欣综合征，需和垂体性库欣病相鉴别。前者有明显的低血钾性碱中*，且类固醇性糖尿病常见，色素沉着较垂体性库欣病多见。
目前，异位ACTH综合征的肿瘤定位非常困难，使得临床诊断和治疗不能有效实施。对于异位ACTH综合征的治疗，关键是将肿瘤及转移灶尽量彻底切除，必要时术后放疗、化疗，尽可能延长存活时间和改善生活质量。小细胞肺癌患者进展极快，未经治疗者多在确诊后4~17周内死亡。该患者明确诊断时已出现多处转移，患者及家属放弃肿瘤、增生肾上腺切除术及放疗、化疗，于出院后1月死亡。
小结
本例患者系1型异位ACTH综合征，其病情进展迅速且消耗症状明显，原发灶隐匿，故临床误诊及漏诊可能性大。肿瘤诊治关键在于早期发现、早期治疗，该病例提示我们在继发性高血压病因筛查中，应警惕合并肿瘤性病变可能，并及时进行影像学或内镜检查明确诊断。
专家简介
孔令秋医生
医学硕士，成医院心内科主治医生，毕业于四川大学华西医学中心；主要研究领域为心律失常电生理检查及射频消融手术，以及住院患者床旁超声检查。承担国家及省部级科研项目3项，在《Heart》、《中华医学杂志》、《中华心血管病杂志》、《中华心律失常学杂志》、《中华超声影像学杂志》等期刊发表文章20余篇；主编/译医学专著2部。现为《BMJCaseReports》《心血管外科杂志》等审稿人、四川省医师协会高血压医师分会青年委员、成都市中西医结合学会脑心同治专业委员会委员等。
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