文章来源：中华神经外科杂志,,35(8)
行为症状是脑胶质瘤诊断和治疗过程中常见的伴随症状和不良反应，包括情绪、疲劳、睡眠障碍和认知障碍等[1,2]。目前，研究表明行为症状可以影响胶质瘤患者的生命质量、治疗依从性、预后等，但该类症状往往被医生及患者忽略，其发病机制也尚不清楚。已有研究表明，下丘脑垂体肾上腺轴(thehypothalamicpituitaryadrenal，HPA)—炎症与一些疾病行为症状的发生发展密切相关，但是否影响胶质瘤患者的行为症状尚不清楚。本文将围绕脑胶质瘤患者中HPA轴－炎症与行为症状的相关性及其可能机制进行综述。
一、脑胶质瘤患者与行为症状
临床发现，脑胶质瘤患者经常出现一系列的行为症状，包括抑郁、焦虑、疲劳、睡眠障碍和认知功能障碍。笔者团队的前期研究发现，42.1%的脑胶质瘤患者术前患有抑郁，50%术前患有焦虑，15.8%术后患有抑郁，38.5%术后患有焦虑[2]，vanCoevorden-vanLoon等[3]通过Meta分析发现，胶质瘤患者疲劳的发病率为39%～77%。该研究认为疲劳是胶质瘤患者的一个常见问题，它既是胶质瘤表现的症状之一，也可能是肿瘤治疗的不良反应。神经认知障碍也是胶质瘤患者常见的行为症状之一，包括注意力缺陷、记忆丧失以及精神错乱或痴呆等。Tucha等[4]研究发现，90%的胶质瘤患者认知测试成绩受损。该研究认为认知功能受损是随着肿瘤位置、大小而加重的一种功能缺失。同时，在胶质瘤患者抑郁、焦虑分析的研究中，术前抑郁的评分显著高于术后评分，作者认为这些行为症状可能与肿瘤的侵袭性生长方式、部位、白质纤维束受损以及颅内高压等因素有关；而认知障碍在术前就已经表现出来，与胶质瘤本身的特性有关；疲劳在肿瘤初期表现不明显，而随着疾病的加重，逐渐表现出来，并与治疗的方式有明显的相关性。
二、脑胶质瘤患者的行为症状与HPA轴－炎症的联系
炎症的激活可以导致患者出现行为症状。胶质瘤，尤其是胶质母细胞瘤，是一种与炎症密切相关的癌症[5]。胶质瘤导致的病理生理改变、躯体痛苦或心理异常均可直接或间接地导致炎症的发生发展。而肿瘤放化疗也可直接诱导核因子-kB(nuclearfactor-kappaB，NF-kB)及其下游促炎因子的产生，进而导致患者行为症状的出现[6]。动物实验及临床观察试验均证明了促炎细胞因子的使用可以诱发"疾病行为"综合征[7]，这种综合征与胶质瘤患者通常经历的行为共同病症有许多重叠的特征，包括抑郁、疲劳、睡眠受损和认知功能障碍。促炎细胞因子引起的行为症状与神经递质(如5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺)的代谢改变有关，是目前抑郁症、焦虑和疲劳的心理药理学治疗的主要靶点。心理应激会诱导脑内白细胞介素1(interleukin，IL-1)的表达，并明显降低脑源性神经营养因子的表达，而脑源性神经营养因子在神经元的生长发育、学习以及行为症状中起着至关重要的作用。也有研究表明，在睡眠障碍的人群中，细胞因子和C反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)等全身炎症标志物水平均有升高[8]。研究发现，炎症和胶质瘤患者抑郁、认知障碍、睡眠质量、疲劳等行为症状有着一定的联系，但具体机制和相关性目前尚不清楚，可能与HPA轴调控炎症反应失调有关。
首先，HPA轴作为可以产生体内最有效的抗炎激素——糖皮质激素的惟一途径，对炎症具有重要的调控作用。糖皮质激素可以对免疫细胞产生负反馈作用，抑制细胞因子的进一步合成和释放，从而保护宿主免受过度活跃的免疫反应(如组织损伤、自身免疫、脓*性休克)的危害。至少有3种机制介导糖皮质激素激活对免疫应答基因转录的抑制作用：(1)糖皮质激素受体与促炎基因启动子序列的结合可以抑制促炎基因的表达；(2)糖皮质激素受体的激活可导致某些抗炎基因的转录诱导，抑制NF-κB的功能，阻断由该转录因子启动的炎症级联反应；(3)糖皮质激素受体复合物通过蛋白质－蛋白质相互作用阻断促炎转录因子如NF-κB和转录激活因子(activatorprotein-1，AP-1)来拮抗基因转录。细菌、病*、紫外线等可激活JunN-末端激酶、磷酸化转录因子C-Jun。被磷酸化的C-Jun与C-Jun-Fos结合，诱导炎症的基因转录。糖皮质激素与受体结合形成糖皮质激素受体复合物，诱导产生丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)磷酸酶1，MAPK磷酸酶1去磷酸化并灭活JunN-末端激酶，从而抑制C-Jun介导的转录；同时，糖皮质激素也可以干扰C-Jun介导的转录。另外，糖皮质激素受体复合物也可与NF-kB直接结合，抑制其转录活性。这些机制对于确保炎症活性平衡至关重要。同时，p38、MAPK等细胞因子信号通路被证明可以阻断糖皮质激素受体信号[9]，可能有助于降低免疫细胞对糖皮质激素抗炎作用的灵敏性。糖皮质激素受体功能的破坏也可能导致HPA轴功能的改变，包括使每天皮质醇的生成变平缓和服用合成糖皮质激素地塞米松后无法停止皮质醇产生(如异常的地塞米松抑制试验)。值得注意的是，异常的地塞米松反应与抑郁症患者外周血单个核细胞产生IL-1的增加有关。综上所述，细胞因子能改变HPA轴和糖皮质激素受体的功能，从而降低内源性糖皮质激素抑制炎症反应的能力。
此外，炎性细胞因子可以增加促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropinreleasinghormone，CRH)的生成[10]。而CRH是HPA轴的关键调节因子，在许多行为症状异常(如抑郁症)患者脑脊液中均发现CRH增加。此外，给实验动物注射CRH会导致行为症状的出现，包括抑郁和焦虑样行为、睡眠受损、厌食症和活动减少。同时，激活的HPA轴可刺激产生介导天然免疫反应的细胞因子，如TNF-a、IL-1、IL-6和IFN-α/β，这些细胞因子在免疫反应的早期阶段被释放；另一组细胞因子在后期介导适应性免疫，如T细胞因子IL-2和IFN-γ；除了促进抗病*感染的免疫反应外，还可作为先天或适应性免疫反应释放的细胞因子激活HPA轴，从而释放出糖皮质激素[11]。最终，天然免疫反应(炎症)的出现可能导致患者出现行为症状。
(一)抑郁症状
在所有行为症状中，抑郁症是胶质瘤中最常见的伴随症状或并发症，并对患者的生命质量有严重影响。有关胶质瘤患者出现抑郁症的病因学研究认为，可能与神经化学失衡以及胶质瘤本身或手术对重要情绪途径的直接破坏有关[12]。还有研究认为，对压力和压力的异常心理反应更令人容易患抑郁[13]，或者生理和心理因素均可以协同作用[14]。人们很容易认为胶质瘤患者抑郁症的发生是脑肿瘤或其治疗方式直接导致的。然而，观察性研究显示抑郁症与大多数肿瘤相关变量之间缺乏相关性，包括世界卫生组织(WHO)肿瘤分级、组织学、位置和侧向性以及放、化疗或手术切除范围。肿瘤大小可能是一个例外，随着体积的增加通常与抑郁症的发生率提高相关，尽管这种关系可能也由其他因素介导(例如更大残疾时的心理障碍)。目前有越来越多的文献表明，抑郁症可能与癌症或者应激使身体所产生的炎症和HPA轴调节有关[15]，如肺癌伴抑郁患者的IL-1β、IL-6、TNF-α水平较健康人群升高，且随着抑郁的严重程度呈上升趋势，说明IL-1β、IL-6、TNF-α与肺癌抑郁程度密切相关，炎症因子参与了肺癌抑郁症的发展，提示肺癌抑郁患者处于免疫激活状态，IL-1β、IL-6、TNF-α可能是通过对HPA轴的影响参与抑郁症的发病[16]。同时，通过向人体注射促炎细胞因子可以诱发抑郁症状[17]，但是胶质瘤患者所出现的抑郁症是否与原发性抑郁症、肺癌伴抑郁症等所产生的机制一样，目前尚无文献报道。笔者推测胶质瘤患者出现的抑郁症也与炎症、细胞因子、糖皮质激素有关。胶质瘤患者的心理应激、肿瘤侵袭或肿瘤细胞刺激产生炎症，炎症刺激HPA轴产生糖皮质激素、促皮质醇激素释放激素，而这些物质均可诱导抑郁症的发生。研究证明，促皮质醇激素释放激素、细胞因子可以诱发抑郁症状，并且有初步的临床证据表明，与单用5-羟色胺再摄取抑制剂相比，阿司匹林和塞来昔布等抗炎药物的辅助治疗会导致抗抑郁反应的增加(与单用5-羟色胺再摄取抑制剂相比)[18]。有证据表明，与非抑郁患者相比，抑郁症患者循环中IL-6和CRP浓度增加，这些都证实了炎症与抑郁之间的横向联系。而通过HPA轴所产生的糖皮质激素和糖皮质激素抵抗是另一个可能与抑郁症相关的免疫失调机制。糖皮质激素通常具有免疫抑制作用，并抑制促炎细胞因子的产生[19]。研究炎症与胶质瘤中抑郁症的关系，可以为临床有抑郁表现的胶质瘤患者提供治疗方向，缓解抑郁表现为患者增加治疗的信心，对医护的治疗更加配合，以提高患者的生存率和改善生命质量。
(二)疲劳
研究认为，超过80%的脑部肿瘤患者在治疗期间经历疲劳；脑外伤和卒中患者的疲劳理论之一是"认知应对假说"。这个假说指出，与非受伤的人相比，脑损伤患者必须付出更多的努力来完成任务[20]。对患者来说，这意味着他们更容易疲劳，需要更长的时间从疲劳中恢复。该理论可以解释胶质瘤患者疲劳出现的原因。在胶质瘤患者中，疲劳的发生率可接近89%～94%。最新研究突出了炎症过程在癌症相关疲劳(cancer-relatedfatigue，CRF)中发生的作用[21]，肿瘤本身和肿瘤相关治疗会激活促炎细胞因子网络，通过细胞因子信号在中枢神经系统中产生疲劳症状。有证据表明，疲劳的癌症幸存者产生细胞因子的部分原因可能是HPA轴功能的改变，包括日间皮质醇分泌的改变和应对压力时的皮质醇反应迟钝。例如，早晨血清皮质醇水平较低，平缓的白天皮质醇斜率[22]，对急性社会心理压力的皮质醇反应迟钝[23]。在最近一项对乳腺癌患者相关疲劳的研究中，用脂多糖刺激血浆时IL-6增加，这种应激诱导的炎症反应的增加，与应激引起的唾液皮质醇反应减少有关[24]。在结直肠癌中，炎症细胞因子的增加也与转移性结直肠癌患者的皮质醇节律减弱有关[25]。HPA轴调节和细胞因子可能参与胶质瘤患者疲劳的发生发展，皮质醇分泌的变化通过影响机体炎症反应促进疲劳的行为变化。长期疲劳会导致机体免疫、抵抗力下降，对胶质瘤患者的预后产生消极影响。研究炎症与胶质瘤患者疲劳之间的关系，可为改善疲劳症状提供方向，进而改善临床症状，以提高胶质瘤患者的生命质量及其预后。
(三)睡眠障碍
在胶质瘤患者中，睡眠障碍也很常见。在胶质瘤患者治疗期间，由于疲劳和白天缺乏活动的恶性循环，导致夜间睡眠受损，昼夜节律紊乱。同时，睡眠障碍对患者的影响也很大。失眠是癌症相关疲劳的有力预测因子[26]，尽管有数据表明，先天免疫细胞因子(如IL-6)与睡眠有关，但炎症标志物与胶质瘤患者睡眠之间的关系尚未被研究过。在许多研究中，CRF和睡眠之间有很强的相关性，表明它们可能是相互关联的。在Roscoe等[27]的一篇文献综述中，24项研究有23项支持这两种症状之间的相关性，并表明睡眠障碍可能是疲劳的一个原因，也可能是由疲劳引起的，但其原因和结果很难确定，而这两种症状的同时出现提示了可能存在共同的潜在病因。考虑到疲劳和炎症标志物之间的密切关系，睡眠可能存在类似的关系，尚需要进一步研究。Shearer等[28]用模拟太空飞行对人进行睡眠剥夺后，用酶联免疫法测定血浆IL-6、TNFα、IL-10及可溶性IL-2受体结果发现，睡眠剥夺后TNF-a和IL-6浓度增高。动物实验和人类研究均表明，外源性注射IL-1、IL-2和TNF时，既产生促进睡眠的作用，还对生理性睡眠有重要的调节作用，强制改变昼夜睡眠－觉醒模式以及诱发睡眠欠债与皮质醇节律的变化有关，特别是表现在夜间皮质醇分泌活动增加，而夜间是皮质醇释放的正常静止期[29]。频繁夜间觉醒所表现的昼夜周期中断与昼夜皮质醇节律的改变有关，而这反过来又降低了患者的长期生存率。睡眠是保障身心健康的最重要条件，长期的睡眠障碍使大脑敏感性降低、记忆力和分析能力丧失，进而出现各种并发症，影响胶质瘤患者的生命质量和预后。研究细胞因子对睡眠作用的具体机制，将为临床指导胶质瘤患者睡眠障碍方面具有重大意义[30]。
(四)认知功能障碍
临床发现，胶质瘤患者会出现相关的认知障碍症状，包括记忆、注意力、执行力的改变等。除了受病灶占位、手术破坏等中枢神经系统的直接影响外，有些认知变化往往是其他治疗所导致的，最显著的包括化疗和放疗。在接受全身化疗的患者中，约有25%～33%的患者在认知功能测试中表现出功能受损[31]。当对大脑进行放疗时，通常伴随着精神并发症的发生，该类症状可以长期持续存在。有研究提示，炎症因子可能在癌症患者认知功能障碍的病理生理过程中起一定作用[32]。例如，急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征患者的血浆IL-6水平与执行功能呈显著负相关[33]。而细胞因子的治疗也会影响认知功能，如IFN-α治疗通常与降低精神运动速度和集中困难有关，IL-2治疗更多地与工作记忆和执行功能的改变有关[34]。这些证据都表明细胞因子和认知障碍存在一定的关系。但尚无对胶质瘤患者的认知功能和HPA轴、炎性细胞因子的相关性研究。通过研究在胶质瘤中认知障碍与炎症的关系，明确认知障碍的病因，对临床指导用药有一定的作用，认知障碍的改善可以帮助患者更清晰地理解本身的疾病以配合治疗，减轻患者家属的陪护负担。
三、总结
本文综述了胶质瘤患者在临床上出现的一系列行为症状及其可能存在的共同病理生理机制，有助于为后续的相关研究提供方向和更深入地理解临床上胶质瘤患者出现的症状，为各个行为症状制定有针对性的干预措施，如炎症、激素等靶点干预，以减轻或消除胶质瘤患者出现的情绪、疲劳、睡眠障碍和认知障碍等行为症状，进而使患者的生命质量、治疗依从性、预后、生存率等得到极大地改善。最后，鉴于人们对癌症患者行为症状的病理生理学和治疗有了越来越多的了解，标准化的行为评估应成为胶质瘤患者日常护理的一部分。将行为症状作为第六个生命体征将有助于进一步研究，以认识和治疗胶质瘤患者的行为症状。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略
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